KARSINOMA HEPATOSELULER

PENDAHULUAN

Karsinoma hepatoseluler (hepatocelluler carcinoma=HCC) merupakan tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatosit, demikian pula dengan karsinoma fibromelar dan hepatoblastoma. Tumor ganas hati lainnya ialah, kolangiosarkoma (Cholangiosarcoma = CC) dan sitoadenomakarsinoma berasal dari sel epitel bilier, sedangkan angiosarkoma dan leiomiosarkoma barasalh dari sel mesenkim. Dari seluruh tumor ganas hati yang pernah didiagnosis, 85% merupakan HCC; 10% CC; dan 5% adalah jenis lainnya. DAlam dasawarsa terakhir terjadi perkembangan yang cukup berarti menyangkut HCC, antara lain perkembangan pada modalitas terapi yang memberikan harapan untuk sekurang-kurangnya perbaikan pada kualitas hidup pasien.⁽¹⁰⁾

Di Amerika Serikat sekitar 80%-90% dari tumor ganas hati primer adalah hepatoma. Angka kejadian tumor ini di Amerika Serikat hanya sekitar 2% dari seluruh karsinoma yang ada. Sebaliknya di Afrika dan Asia hepatoma adalah karsinoma yang paling sering ditemukan dengan angka kejadian 100/100.000 populasi. ⁽⁸⁾

Lebih dari 80% pasien hepatoma menderita sirosis hati. Hepatoma biasa dan sering terjadi pada pasien dengan sirosis hati yang merupakan komplikasi hepatitis virus kronik. Hepatitis virus kronik adalah faktor risiko penting hepatoma, virus penyebabnya adalah virus hepatitis B dan C. Bayi dan anak kecil yang terinfeksi virus ini lebih mempunyai kecenderungan menderita hepatitis virus kronik daripada dewasa yang terinfeksi virus ini untuk pertama kalinya. Pasien hepatoma 88% terinfeksi virus hepatitis B atau C. Tampaknya virus ini mempunyai hubungan yang erat dengan timbulnya hepatoma. ⁽⁸⁾

Pemeriksaan Alfa Feto Protein (AFP) sangat berguna untuk menegakkan diagnosis penyakit hepatoma ini. Penggunaan ultrasonografi (USG), Computed Tomographic Scanning (CT Scan), Magnetic Resonance Imaging (MRI) penting untuk menegakkan diagnosis dan mengetahui ukuran tumor. ⁽⁸⁾

Komplikasi yang sering terjadi pada sirosis adalah asites, perdarahan saluran cerna bagian atas, ensefalopati hepatika, dan sindrom hepatorenal. Sindrom hepatorenal adalah suatu keadaan pada pasien dengan hepatitis kronik, kegagalan fungsi hati, hipertensi portal, yang ditandai dengan gangguan fungsi ginjal dan sirkulasi darah. Sindrom ini mempunyai risiko kematian yang tinggi. ⁽⁸⁾

Kebanyakan pasien dengan karsinoma hepatoseluler (HCC) meninggal dalam waktu 1 tahun setelah didiagnosis. Kelangsungan hidup tergantung pada ukuran tumor dan penyakitnya saat didiagnosis. Pasien dengan sirosis memiliki kelangsungan hidup yang lebih pendek. Penatalaksanaan secara bedah dapat menyembuhkan hanya kurang dari 5% pasien. Penyebab kematian ialah perdarahan (varises, intraperitoneal) dan cachexia. ⁽²⁾

Tujuan penulisan referat ini adalah untuk mempelajari dan mengetahui definisi, epidemiologi, faktor risiko, patogenesis, gejala klinis, diagnosis, pemeriksaan penunjang dan pengobatan karsinoma hepatoseluler.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Menurut National Cancer Institute karsinoma hepatoseluler adalah sebuah jenis adenokarsinoma, dan merupakan tipe yang paling umum dari tumor hati. ⁽⁶⁾

Karsinoma hepatoseluler (HCC) adalah tumor primer yang paling umum pada hepar dan salah satu kanker paling umum di seluruh dunia. HCC merupakan keganasan hepatoseluler asal primer. ⁽²⁾

Hati terbentuk dari tipe-tipe sel yang berbeda (contohnya, pembuluh-pembuluh empedu, pembuluhpembuluh darah, dan sel-sel penyimpan lemak). Bagaimanapun, sel-sel hati (hepatocytes) membentuk sampai 80% dari jaringan hati. Jadi, mayoritas dari kankerkanker hati primer (lebih dari 90 sampai 95%) timbul dari sel-sel hati dan disebut kanker hepatoselular (hepatocellular cancer) atau karsinoma (carcinoma).

2.2 Insidensi

Karsinoma hepatoseluler (hepatocelluler carcinoma=HCC) adalah salah satu keganasan yang paling umum di seluruh dunia. Insiden global setiap tahunnya ialah sekitar 1 juta kasus, dengan perbandingan laki-laki dan wanita sekitar 4:1. Tingkat kejadian sama dengan tingkat kematian. Di Amerika Serikat, terdapat 19.160 kasus baru dan 16.780 kematian yang tercatat pada tahun 2007. Tingkat kematian pada laki-laki di negara-negara kejadian rendah seperti Amerika Serikat adalah 1,9 per 100.000 per tahun; di daerah-daerah dengan insidensi menengah seperti Austria dan Afrika Selatan, angka kematian tahunan berkisar 5,1-20,0 per 100.000, dan pada daerah dengan insidensi yang tinggi seperti di Asia (Cina dan Korea), angka kematian 23,1-150 per 100.000 per tahun (lihat tabel 2.1). ⁽¹⁾

Di Indonesia (khususnya Jakarta) HCC ditemukan antara 50 dan 60 tahun, dengan predominasi pada laki-laki. Rasio antara kasus laki-laki dan perempuan berkisar antara 2-6 : 1. ⁽¹⁰⁾

Tabel 2.1 Angka Insidensi Penyakit Karsinoma Hepatoseluler Berdasarkan Jenis Kelamin Dan Wilayah Geografis. ⁽¹⁾

	100.000 Orang Per Tahun
Negara	Laki-Laki	Perempuan
Argentina	6	2.5
Brazil, Recife	9.2	8.3
Brazil, Sao Paulo	3.8	2.6
Mozambique	112.9	30.8
South Africa, Cape: Black	26.3	8.4
South Africa, Cape: White	1.2	0.6
Senegal	25.6	9
Nigeria	15.4	3.2
Gambia	33.1	12.6
Burma	25.5	8.8
Japan	7.2	2.2
Korea	13.8	3.2
China, Shanghai	34.4	11.6
India, Bombay	4.9	2.5
India, Madras	2.1	0.7
Great Britain	1.6	0.8
France	6.9	1.2
Italy, Varese	7.1	2.7
Norway	1.8	1.1
Spain, Navarra	7.9	4.7

2.3 Epidemiologi

Daerah endemik terdapat di Cina dan sub-Sahara Afrika, yang berhubungan dengan daerah endemik tingkat tinggi carrier hepatitis B dan kontaminasi mycotoxin bahan pangan, biji-bijian yang disimpan, air minum, dan tanah. Faktor-faktor lingkungan adalah penting; orang Jepang di Jepang memiliki insidensi lebih tinggi daripada mereka yang tinggal di Hawaii, juga memiliki insidensi yang lebih tinggi daripada mereka yang tinggal di California. ⁽¹⁾

Tabel 2.2 Hal-Hal Essensial Pada Karsinoma Hepatoseluler. (3)

Penyebab Utama Hepatitis B (HBsAg seropositif) Hepatitis C Diagnosis (sering terlambat) Klinis Nyeri, kehilangan berat badan, sakit kuning Massa, bruit Kerusakan fungsi hati yang cepat Laboratorium Abnormal LFT (30% - "40%) HBsAg seropositif (50%) Peningkatan AFP (Amerika Serikat 30%, Afrika 80%) Imaging MRI untuk menilai invasi vena hepatik Biopsi Risiko perdarahan Laparoskopi biopsi dilakukan dengan visi teraman Pengobatan Reseksi atau transplantasi hanya merupakan penyembuhan satu-satunya Kriteria untuk reseksi Tumor dapat dilepas dengan eksisi lokal atau lobektomi Cukup cadangan fungsional di sisa hati Tidak menginvasi hati atau vena portal Tidak ada metastasis atau ekstensi extrahepatic Kriteria untuk transplantasi Terdapat tiga lesi atau lebih sedikit Diameter Kurang dari 5 cm Keberadaan sirosis Prognosis Tingkat Resectability 20% Five-year survival setelah reseksi kuratif: 33% - 64% Five-year survival setelah transplantasi: 19% - 70% Rata-rata bertahan hidup pada penyakit yang tidak dapat direseksi : 4 bulan

Singkatan : AFP, alpha-fetoprotein; LFT, liver function test; MRI, magnetic resonance imaging.

2.4 Faktor-Faktor Etiologi

Virus Hepatitis

Baik kasus-kontrol maupun studi kohort menunjukkan hubungan yang kuat antara tingkat carrier hepatitis B kronis dan peningkatan kejadian HCC. Pada orang Taiwan carier laki-laki yang mempunyai antigen permukaan hepatitis B (HBsAg) positif, ditemukan berisiko 98 kali lipat lebih besar untuk menjadi HCC dibandingkan dengan individu dengan HbsAg-negatif. Kejadian HCC pada orang pribumi di Alaska meningkat secara nyata berhubungan dengan prevalensi infeksi virus hepatitis B (HBV) yang tinggi. HCC yang disebabkan HBV mungkin timbul dari siklus kerusakan hati dengan proliferasi berikutnya, dan tidak selalu terjadi dari sirosis. ⁽¹⁾ Karsinogenitas HBV terhadap hati mungkin terjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan proliferasi hepatosit, integrasi sel HBV DNA ke dalam DNA sel penjamu dan aktivitas protein spesifik HBV berinteraksi dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatosit dari kondisi inaktif menjadi sel yang aktif bereplikasi menentukan tingkat karsinogenesis hati. Siklus sel dapat diaktifkan secara tidak langsung oleh kompensasi proliferatif merespon nekroinflamasi sel hati, atau akibat dipicu oleh ekspresi berlebihan suatu atau beberapa gen yang berubah akibat HBV. ⁽¹⁰⁾

Peningkatan angka insidensi HCC di Jepang dalam tiga dekade terakhir diperkirakan berdasarkan penelitian dari hepatitis C. Sebuah intervensi skala besar yang disponsori oleh World Health Organization (WHO) sedang berlangsung di Asia yang melibatkan vaksinasi HBV pada bayi baru lahir. HCC pada orang kulit hitam di Afrika tidak berhubungan dengan sirosis yang parah namun mempunyai diferensiasi yang buruk dan bersifat sangat agresif. Meskipun jenis dari HBV carrier adalah sama di antara penduduk Bantu di Afrika Selatan, ada perbedaan sembilan kali lipat dalam kejadian HCC antara orang Mozambic yang hidup di sepanjang pesisir dan pedalaman. Perbedaan ini disebabkan oleh paparan tambahan dari makanan yang mengandung aflatoksin B1 dan mikotoksin karsinogenik lainnya. ⁽¹⁾

Hepatitis C virus (HCV) juga telah dikaitkan dengan terjadinya HCC. Antibodi terhadap HCV telah ditemukan sebanyak 76% dari pasien dengan HCC di Jepang, Italia, dan Spanyol dan 36% di Amerika Serikat. Berbeda dengan HCC disebakan oleh HCV, HCC jarang terjadi pada carier HBV sebelum terjadinya perkembangan sirosis. ⁽⁵⁾ Sebuah interval antara transfusi yang berhubungan dangan virus hepatitis C (HCV) dan terjadinya HCC adalah ~ 30 tahun. HCC yang disebabkan oleh virus hepatitis C cenderung memiliki sirosis yang lebih sering dan lebih awal, tetapi dalam HCC yang disebabkan dengan HBV, hanya setengahnya yang terjadi sirosis; sisanya menderita hepatitis aktif kronis. ⁽¹⁾ Selain itu, kejadian HCC pada carier HCV kronis diperkirakan setinggi 5% per tahun, dibandingkan dengan 0,5% per tahun untuk carier HBV. ⁽⁵⁾

Tabel 2.3 Faktor Resiko Karsinoma Hepatoseluler. ⁽¹⁾

Tersering	Jarang
· Sirosis dari penyebab apapun · Infeksi kronis hepatitis B atau C · Konsumsi etanol kronis · Non-Alkohol steatohepatitis (NASH) · Aflatoksin B1 atau mikotoksin lain	· Sirosis bilier primer · Hemochromatosis · Defisiensi antitrypsin α-1 · Non-Alkohol steatohepatitis (NASH) penyakit penyimpanan glikogen · Citrullinemia · Porfiria cutanea tarda · Keturunan tyrosinemia · Wilson's Disease

Sirosis Hati

Sirosis hati (SH) merupakan faktor resiko utama HCC di dunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus HCC. Setiap tahun tiga sampai lima persen dari pasien SH akan menderita HCC, dan HCC merupakan penyebab kematian pada SH. Otopsi pada pasien SH mendapatkan 290-80% di antaranya telah menderita HCC. Pada 60-80% dari SH makronoduler dan tiga sampai sepuluh persen dari SH mikronuduler dapat ditemukan adanya HCC. Prediktor utama HCC pada SH adalah jenis kelamin laki-laki, peningkatan alfa feto protein (AFP) serum, beratnya penyakit dan tingginya aktivitas proliferasi sel hati. ⁽¹⁰⁾

Karsinogen Kimia

Mungkin karsinogen kimia alami yang paling kuat di mana-mana merupakan produk dari jamur Aspergillus, disebut aflatoksin B1. Produk aflatoksin dapat ditemukan dalam biji-bijian yang disimpan di tempat yang panas, tempat-tempat lembab, kacang dan nasi disimpan tidak dalam lemari es. Kontaminasi aflatoksin bahan pangan berkorelasi baik dengan tingkat insidensi di Afrika dan China. Pada daerah endemik di Cina, bahkan hewan ternak seperti bebek telah mengidap HCC. Karsinogen yang paling kuat muncul menjadi produk alami dari tumbuhan, jamur, dan bakteri, seperti pohon-pohon semak yang mengandung alkaloid pyrrollizidine serta asam tannic dan safrol. Polutan seperti pestisida dan insektisida dikenal karsinogen binatang pengerat. ⁽¹⁾

Aflatoksin B1 (AFB1) merupakan mikotoksin yang diproduksi jamur Aspergillus. Dari percobaan binatang diketahui bahwa AFB1 bersifat karsinogen. Metabolit AFB1 1-2-3- epoksid merupakan karsinogen utama dari kelompok utama aflatoksin yang mampu membentuk ikatan dengan DNA maupun RNA. Salah satu mekanisme karsinogenesisnya ialah kemampuan AFB1 menginduksi mutasi pada kodon 249 dari gen supresor tumor p53. ⁽¹⁰⁾

Obesitas

Suatu penelitian kohort prospektif pada lebih dari 900.000 individu di Amerika Serikat dengan masa pengamatan selama 16 tahun mendapatkan terjadinya peningkatan angka mortalitas sebesar lima kali akibat kanker hati pada kelompok individu dengan berat badan tertinggi (Indeks Massa Tubuh (IMT) : 35-40 Kg/m²) dibandingkan dengan kelompok individu yang IMT-nya normal. Seperti diketahui, obesitas merupakan faktor resiko utama untuk non-alchoholic fatty liver disease (NAFLD), khususnya non alchoholic steatohepatis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan kemudian dapat berlanjut menjadi HCC. ⁽¹⁰⁾

Diabetes Mellitus (DM)

Telah lama ditengarai bahwa DM merupakan faktor resiko baik untuk penyakit hati kronik maupun untuk HCC melalui terjadinya perlemakan hati dan steatohepatis non alkoholik (NASH). Di samping itu, DM dihubungkan dengan peningkatan kadar insulin dan insulin like growth factors (IGFs) yang merupakan faktor promotif potensial untuk kanker. Indikasi kuatnya asosiasi antara DM dan HCC terlihat dari banyak penelitian antara lain penelitian kasus kelola oleh Hasan dkk. Yang melaporkan bahwa dari 115 kasus HCC dan 230 non HCC, rasio odd dari DM adalah 4,3, meskipun diakui bahwa sebagian dari kasus DM sebelumnya sudah menderita sirosis hati. Penelitian kohort besar oleh El Serag dkk. Yang melibatkan 173,643 pasien DM dan 650,620 pasien bukan DM menemukan bahwa insidensi HCC pada kelompok DM lebih dari dua kali lipat dibandingkan dengan insidensi HCC kelompok bukan DM. Insidensi juga semakin tinggi seiring dengan lamanya pengamatan (kurang dari lima tahun hingga lebih dari 10 tahun). DM merupakan faktor resiko HCC tanpa memandang umur, jenis kelamin dan ras, dengan angka resiko 2,16. ⁽¹⁰⁾

Alkohol

Meskipun alcohol tidak memiliki kemampuan mutagenic, peminum berat alcohol (>50-70 g/hari dan berlangsung lama) berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik langsung dari alkohol. Alkoholisme juga meningkatkan resiko terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksi HBV atau HCV. Sebaliknya, pada sirosis alkoholik terjadinya HCC juga meningkat bermakna pada pasien dengan HBsAg-positif atau anti HCV-positif. Ini menunjukkan adanya peran sinergistik alcohol terhadap infeksi HBV maupun infeksi HCV. Acapkali penyalahgunaan alkohol merupakan prediktor bebas untuk terjadinya HCC pada pasien dengan hepatitis kronik atau sirosis akibat infeksi HBV atau HCV. Efek hepatotoksik alkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit alkohol tidak meningkatkan resiko terjadinya HCC. ⁽¹⁰⁾

2.5 Patogenesis Molekuler HCC

Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya diketahui. Apapun agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosit, dapat terjadi melalui peningkatan perputaran (turnover) sel hati yang diinduksi oleh cedera (injury) dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetik seperti perubahan kromosom, aktivas onkogen selular atau inaktivasi gen supresor tumor, yang mungkin bersama dengan kurang baiknya penanganan DNA missmatch, aktivasi telomerase, serta induksi faktor-faktor pertumbuhan dan angiogenik. Hepatitis virus kronis, alkohol dan penyakit metabolik seperti hemokromatosis dan defisiensi antitrypsin-alfa 1, mungkin menjalankan peranannya terutama melalui jalur ini (cedera kronik, regenerasi, dan sirosis).

Hilangnya heterozigositas (LOH = lost of heterozygosity) juga dihubungkan dengan inaktivasi gen supresor tumor. LOH dan delesi alelik adalah hilangnya satu salinan (kopi) dari bagian tertentu suatu genom. Pada manusia, LOH dapat terjadi di banyak bagian kromosom. Infeksi HBV dihubungkan engan kelainan di kromosom 17 atau pada lokasi di dekat gen p53. Pada kasus HCC, lokasi integrasi HBV DNA di dalam kromosom sangat bervariasi (acak). Oleh karena itu, HBV mungkin berperan sebagai agen mutagenic insersional non selektif. Integrasi acapkali menyebabkan terjadinya beberap perubahan dan selanjutnya mengakibatkan proses translokasi, duplikasi terbalik, delesi dan rekombinan. Semua perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi tumor maupun gen-gen seluler penting lain. Dengan analisis Southern Blot, potongan (sekuen) HBV yang telah terintegrasi ditemukan di dalam jaringan tumor/HCC, tidak ditemukan di luar jaringan tumor. Produk gen X, lazim disebut HBx, dapat berfungsi sebagai transaktivator transkripsional dari berbagai gen seluler yang berhubungan dengan kontrol pertumbuhan. Ini menimbulkan hipotesis bahwa HBx mungkin terlibat pada hepatokarsinogenesis oleh HBV.⁽¹⁰⁾

Di wilayah endemic HBV ditemukan hubungan yang bersifat dose-dependent antara pajanan AFB1 dalam diet dengan mutasi pada kodon 249 dari p53. Mutasi ini spesifik untuk HCC dan tidak memerlukan integrasi HBV ke dalam DNA tumor. Mutasi gen p53 terjadi pada sekitar 30% kasus HCC di dunia, dengan frekuensi dan tipe mutasi yang berbeda menurut wilayah geografik dan etiologi tumornya. ⁽¹⁰⁾

Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahuluioleh terjadinya sirosis. Ini menunjukkan peranan penting dari proses cedera hati kronik diikuti oleh regenerasi dan sirosis pada proses hepatokarsinogenesis oleh HCV. ⁽¹⁰⁾

2.6 Penyebaran

Metastasis intrahepati dapat melalui pembuluh darah, saluran limfe atau infiltrasi langsung. Metastasis Ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatica, vena porta atau vena kava. Dapat terjadi metastasis pada varises oesophagus dan di paru. Metastasis sistemik seperti ke kelenjar getah bening di porta hepatis tidak jarang terjadi, dan dapat juga sampai di mediastinum. Bila sampai di peritoneum, dapat menimbulkan asites hemoragik, yang berarti sudah memasuki stadium terminal.⁽¹⁰⁾

2.7 Manifestasi Klinis

Timbulnya sebuah karsinoma hepatoseluler mungkin tidak terduga sampai terjadi penurunan kondisi pasien sirosis yang sebelumnya stabil. ⁽⁴⁾ Gejala pada pasien HCC termasuk cachexia, nyeri pada perut, penurunan berat badan, kelemahan, abdominal fullness dan bengkak, penyakit kuning, dan mual yang berhubungan dengan gejala. ^(1),(4)

Kemunculan asites, kemungkinan perdarahan, yang menunjukkan trombosis vena portal atau hati dengan tumor atau pendarahan dari tumor nekrotik. ⁽⁴⁾ Perut bengkak terjadi sebagai akibat dari asites karena penyakit hati kronis yang mendasarinya atau mungkin karena tumor yang berkembang dengan pesat. Kadang-kadang, nekrosis pusat atau perdarahan akut ke dalam rongga peritoneum menyebabkan kematian. Di negara-negara dengan program surveilans aktif, HCC cenderung diidentifikasi pada tahap awal. Penyakit kuning biasanya karena gangguan pada saluran intrahepatic oleh penyakit hati yang mendasarinya. Hematemesis terjadi mungkin disebabkan karena adanya varises oesophagus akibat hipertensi portal. Nyeri tulang terlihat pada 3-12% pasien. Pasien mungkin dapat tidak menunjukkan gejala. ⁽¹⁾

2.8 Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik dapat menunjukkan pembesaran hati yang lembut, kadang-kadang dengan massa yang dapat di palpasi. Di Afrika, presentasi khas pada pasien muda adalah massa yang berkembang pesat pada perut.⁽⁴⁾ Hepatomegali adalah tanda dari fisik yang paling umum, terjadi pada 50-90% pasien. Bruit perut dicatat dalam 6-25%, dan asites terjadi pada 30-60% pasien.⁽¹⁾ Auskultasi mungkin mengungkapkan bruit pada tumor atau friction rub ketika prosesnya telah meluas ke permukaan hati.⁽⁴⁾ Ascites harus diperiksa oleh bagian sitologi. Splenomegali terutama karena hipertensi portal. Berat badan dan wasting otot yang umum, terutama dengan tumor yang tumbuh dengan cepat atau besar. Demam ditemukan pada 10-50% pasien, dari penyebab yang tidak jelas. Tanda-tanda penyakit hati kronis dapat hadir, termasuk sakit kuning, dilatasi vena abdomen, eritema palmar, ginekomastia, atrofi testis, dan edema perifer. ⁽¹⁾

2.9 Diagnosis

Dengan kemajuan teknologi yang semakin canggih dan majupesat, maka berkembang pula cara-cara diagnosis dan terapi yang lebih menjanjikan dewasa ini. Kanker hati selular yang kecil pun sudah bisa dideteksi lebih awal terutamanya dengan pendekatan radiologi yang akurasinya 70 – 95%1,4,8 dan pendekatan laboratorium alphafetoprotein yang akurasinya 60 – 70%. ⁽⁹⁾

Kriteria diagnosa HCC menurut PPHI Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia), yaitu:

1. Hati membesar berbenjol-benjol dengan/tanpa disertai bising arteri.

2. AFP (Alphafetoprotein) yang meningkat lebih dari 500 mg per ml.

3. Ultrasonography (USG), Nuclear Medicine, Computed Tomography Scann (CT Scann), Magnetic Resonance Imaging (MRI), Angiography, ataupun Positron Emission Tomography (PET) yang menunjukkan adanya HCC.

4. Peritoneoscopy dan biopsi menunjukkan adanya HCC.

5. Hasil biopsi atau aspirasi biopsi jarum halus menunjukkan HCC.

Diagnosa HCC didapatkan bila ada dua atau lebih dari lima kriteria atau hanya satu yaitu kriteria empat atau lima.

2.10 Pemeriksaan Penunjang

2.10.1 Penanda Tumor

Alfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normal yang disintesis oleh sel hati fetal, sel yolk sac dan sedikit sekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP serum adalah 0-20 ng/ml. Kadar AFP meningkat pada 60% -70% dari pasien HCC, dan kadar lebih dari 400 ng/ml adalah diagnostik atau sangat sugestif untuk HCC. Nilai normal juga dapat ditemukan juga pada kehamilan. Penanda tumor lain untuk HCC adalah des-gamma carboxy prothrombin (DCP) atau PIVKA-2, yang kadarnya meningkat pada hingga 91% dari pasien HCC, namun juga dapat meningkat pada defisiensi vitamin K, hepatitis kronis aktif atau metastasis karsinoma. Ada beberapa lagi penanda HCC, seperti AFP-L3 (suatu subfraksi AFP), alfa-L-fucosidase serum, dll, tetapi tidak ada yang memiliki agregat sensitivitas dan spesifitas melebihi AFP, AFP-L3 dan PIVKA-2. ⁽¹⁰⁾

2.10.2 Gambaran Radiologis

A. Gambaran Ultrasonografi (USG)

Pemeriksaan USG hati merupakan alat skrining yang sangat baik. Dua karakteristik kelainan vaskular berupa hipervaskularisasi massa tumor (neovaskularisasi) dan trombosis oleh invasi tumor. ⁽¹⁾ Perkembangan yang cepat dari gray-scale ultrasonografi menjadikan gambaran parenkim hati lebih jelas. Keuntungan hal ini menyebabkan kualitas struktur eko jaringan hati lebih mudah dipelajari sehingga identifikasi lesi-lesi lebih jelas, baik merupakan lesi lokal maupun kelainan parenkim difus. ⁽⁷⁾

Pada hepatoma/karsinoma hepatoselular sering diketemukan adanya hepar yang membesar, permukaan yang bergelombang dan lesi-lesi fokal intrahepatik dengan struktur eko yang berbeda dengan parenkim hati normal.

Gambar 2.1 USG karsinoma hepatoseluler, tampak nodul hipoecoic dengan diameter 2,3cm pada pasien laki-laki umur 67 th.

Gambar 2.2 Stadium dini: Kanker hati berupa nodule diameter 3 cm.

B. Computed Tomography (CT) Scan

Di samping USG diperlukan CT scan sebagai pelengkap yang dapat menilai seluruh segmen hati dalam satu potongan gambar yang dengan USG gambar hati itu hanya bisa dibuat sebagian-sebagian saja. CT scan yang saat ini teknologinya berkembang pesat telah pula menunjukkan akurasi yang tinggi apalagi dengan menggunakan teknik hellical CT scan, multislice yang sanggup membuat irisan-irisan yang sangat halus sehingga kanker yang paling kecil pun tidak terlewatkan.

Untuk menentukan ukuran dan besar tumor, dan adanya invasi vena portal secara akurat, CT / heliks trifasik scan perut dan panggul dengan teknik bolus kontras secara cepat harus dilakukan untuk mendeteksi lesi vaskular khas pada HCC. Invasi vena portal biasanya terdeteksi sebagai hambatan dan ekspansi dari pembuluh darah. CT scan dada digunakan untuk menghilangkan diagnosis adanya metastasis. ⁽¹⁾

Gambar 2.3 CT Scan pada wanita 57 tahun dengan riwayat hepatitis B, tampak nodul karsinoma hepatoselular.

Gambar 2.4 CT-scan dengan kontras memperlihatkan massa pada karsinoma hepatoselular.

C. Angiografi

Pada setiap pasien yang akan menjalani operasi reseksi hati harus dilakukan pemeriksaan angiografi. Dengan angiografi ini dapat dilihat berapa luas kanker yang sebenarnya. Kanker yang kita lihat dengan USG yang diperkirakan kecil sesuai dengan ukuran pada USG bisa saja ukuran sebenarnya dua atau tiga kali lebih besar. Angigrafi bisa memperlihatkan ukuran kanker yang sebenarnya.

Gambar 2.5 Celiac angiogram menunjukkan pembuluh darah hepar dengan multipel karsinoma hepatoseluler sebelum terapi (kiri), dan sesudah terapi (kanan) menunjukkan penurunan vaskular dan respon terapi.

D. Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Pemeriksaan dengan MRI ini langsung dipilih sebagai alternatif bila ada gambaran CT scann yang meragukan atau pada penderita yang ada risiko bahaya radiasi sinar X dan pada penderita yang ada kontraindikasi (risiko bahaya) pemberian zat contrast sehingga pemeriksaan CT angiography tak memungkinkan padahal diperlukan gambar peta pembuluh darah.

Gambar 2.6 Pada gambaran MRI diatas terlihat multipel hipervaskular kecil pada karsinoma hepatoselular.

Gambar 2.7 Gambaran MRI pada karsinoma hepatoselular, tampak lesi dengan diamer 2,5 cm pada aspek infero-medial.

2.11 Sistem Staging

Meskipun TNM (tumor primer, kelenjar regional, metastasis) yang merupakan sistem staging yang dibentuk oleh the American Joint Commission for Cancers (AJCC) kadang-kadang masih digunakan, saat ini sistem the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) yang lebih lebih populer digunakan karena memasukan sirosis dalam salah satu hal penilaiannya, seperti halnya sistem Okuda (Tabel 2.4 dan 2.5). Prognosis terbaik adalah stadium I, tumor soliter <2>(1)

Tabel 2.4 Klasifikasi Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) ⁽¹⁾

	Points
Variables	0	1	2
i. Jumlah Tumor	Single	Multiple	—
Ukuran tumor pada Hepar yang menggantikan hepar normal (%)a	<50	<50	>50
ii. Nilai Child-Pugh	A	B	C
iii. α-Fetoprotein level (ng/mL)	<400	400	—
iv. Trombosis Vena Porta (CT)	No	Yes	—

a = Luas tumor pada hati

Stadium CLIP : CLIP 0, 0 points; CLIP 1, 1 point; CLIP 2, 2 points; CLIP 3, 3 points.

Tabel 2.5 Klasifikasi Okuda ⁽¹⁾

Ukuran Tumora		Ascites		Albumin (g/L)		Bilirubin (mg/dL)
50%	<50	+	–	3	>3	3	<3
(+)	(–)	(+)	(–)	(+)	(–)	(+)	(–)

Stadium Okuda: Stadium 1= semua (-), Stadium 2= 1 atau 2 (+), Stadium 3 = 3 atau 4 (+).

a = Luas tumor pada hati

2.12 Pengobatan

Sebagian besar pasien HCC mempunyai dua penyakit hati yaitu sirosis dan HCC, masing-masing yang merupakan penyebab kematian independen. Kehadiran sirosis biasanya menjadi kendala pada operasi reseksi, terapi ablatif, dan kemoterapi. Jadi penilaian dan perencanaan perawatan pasien harus mengambil keparahan dari penyakit hati tidak ganas ke dalam penilaian. Pilihan manajemen secara klinis pada HCC bisa menjadi kompleks (Bagan 2.1). Pasien dengan tumor lanjut (invasi vaskular, gejala, menyebar extrahepatic) memiliki hidup rata-rata ~ 4 bulan, dengan atau tanpa pengobatan. Hasil perawatan dari literatur-literatur sulit untuk ditafsirkan. Kelangsungan hidup tidak selalu merupakan ukuran keberhasilan terapi karena efek negatif pada kelangsungan hidup dari penyakit hati yang mendasarinya. ⁽¹⁾

2.12.1 Karsinoma Hepatoseluler Stadium I dan II

Tumor tahap awal dapat berhasil diobati dengan menggunakan berbagai teknik, termasuk reseksi bedah, ablasi lokal (thermal atau radiofrekuensi), dan terapi injeksi lokal (etanol atau asam asetat). Banyak juga yang memiliki penyakit hati yang signifikan yang mendasari dan tidak dapat mentolerir terapi bedah karena kehilangan parenkim hati, namun mungkin mereka memenuhi persyaratan untuk transplantasi hati orthotopic (orthotopic liver transplant = OLTX) di masa yang akan datang. Prinsip penting dalam perawatan tahap awal HCC adalah dengan menggunakan perawatan hati-hemat dan berfokus pada pengobatan baik tumor maupun sirosis.

Bagan 2.1 Pendekatan pengobatan untuk pasien dengan karsinoma hepatoseluler. Evaluasi klinis awal bertujuan untuk menilai sejauh mana tumor dan gangguan fungsional yang diakibatkan oleh sirosis hati. Pasien diklasifikasikan sebagai yang memiliki penyakit dan dapat direseksi, penyakit yang tidak dapat direseksi, atau sebagai kandidat transplantasi. Singkatan: OLTX, orthotopic liver transplantation; TACE, transarterial chemoembolization; PEI, percutaneous ethanol injection; RFA, radiofrequency ablation; LN, lymph node. Child's A/B/C mengacu pada klasifikasi Child-Pugh dari kegagalam hepar. ⁽¹⁾

Eksisi Bedah

Risiko hepatectomi utama adalah tinggi (mortalitas 5-10%) diakibatkan oleh penyakit hati yang mendasari dan potensi untuk menjadi gagal hati. Oklusi vena portal preoperative kadang-kadang dapat dilakukan untuk menyebabkan atrofi lobus HCC yang terlibat dan hipertrofi kompensasi dari hati yang masih normal.Pada pasien sirosis, operasi hati besar dapat mengakibatkan kegagalan hati. Klasifikasi Child-Pugh dari gagal hati dapat menentukan prognosis untuk toleransi operasi hati yang dapat diandalkan, dan hanya Child A yang dapat dipertimbangkan untuk reseksi bedah. Pasien dengan Child B dan C dengan tahap I dan II HCC harus dirujuk untuk OLTX jika sesuai, seperti pada pasien dengan asites atau riwayat pendarahan varises. Meskipun terapi bedah eksisi terbuka merupakan terapi yang paling dapat diandalkan, namun pasien mungkin lebih baik ditawarkan dengan pendekatan secara laparoskopi untuk reseksi, menggunakan RFA atau injeksi etanol perkutan (percutaneous ethanol injection=PEI).⁽¹⁾

Strategi Ablasi Lokal

Ablasi radiofrekuensi (Radiofrequency ablation=RFA) menggunakan panas untuk ablasi tumor. Ukuran maksimum dari array probe dapat dilakukan untuk zona nekrosis 7-cm, yang akan cukup untuk tumor berukuran 3-4 cm.⁽¹⁾

Pengobatan tumor yang dekat dengan pedikel portal utama dapat menyebabkan cedera duktus empedu dan obstruksi. Hal ini membatasi terapi tumor yang secara anatomi cocok untuk teknik ini. RFA dapat dilakukan secara perkutan dengan panduan CT atau USG, atau dengan laparoskopi dengan panduan USG.⁽¹⁾

Terapi Injeksi Lokal

Sejumlah agen telah digunakan untuk dilakukannya injeksi lokal ke dalam tumor, yang paling sering, ethanol (PEI). HCC lunak relatif dengan riwayat sirosis hati keras memungkinkan untuk dilakukan injeksi etanol volume besar ke dalam tumor tanpa terjadi difusi ke dalam parenkim hati atau kebocoran keluar dari hati. PEI menyebabkan kerusakan langsung dari sel-sel kanker, tetapi juga akan menghancurkan sel-sel normal di sekitarnya. Hal ini biasanya memerlukan beberapa suntikan (rata-rata tiga), berbeda dengan satu untuk RFA. Ukuran maksimum tumor terpercaya diperlakukan adalah 3 cm, bahkan dengan beberapa suntikan. ⁽¹⁾

Transplantasi Hepar

Sebuah pilihan yang layak untuk HCC Stadium I dan II pada tumor dengan sirosis adalah OLTX, dengan kelangsungan hidup mendekati pada kasus-kasus nonkanker. OLTX dapat digunakan pada pasien dengan lesi tunggal 5 cm atau 3 nodul atau kurang, setiap 3 cm, menghasilkan kelangsungan hidup yang bagus tanpa tumor (70% selama 5 tahun). Untuk HCC lanjut, OLTX telah ditinggalkan karena adanya tingkat kekambuhan tumor yang tinggi. Prioritas skoring untuk OLTX sebelumnya menyebabkan pasien HCC menunggu terlalu lama untuk dilakukan OLTX, sehingga beberapa tumor menjadi lebih parah selama pasien menunggu hati yang disumbangkan. Berbagai terapi yang digunakan sebagai "jembatan" untuk OLTX, ialah RFA, PEI, dan chemoembolization transarterial (TACE). ⁽¹⁾

Terapi Adjuvant

Peran kemoterapi ajuvan bagi pasien setelah reseksi atau OLTX masih belum jelas. Telah ditemukan bahwa tidak ada manfaat yang jelas dalam kelangsungan hidup dalam keadaan bebas penyakit atau secara keseluruhan baik untuk pendekatan adjuvant maupun neoadjuvant, meskipun suatu meta-analisis beberapa percobaan menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam keadaan bebas penyakit dan secara keseluruhan. Analisis dari uji coba kemoterapi ajuvan pasca operasi sistemik tidak menunjukkan manfaat ketahanan hidup dalam keadaan bebas penyakit atau secara keseluruhan, namun studi tunggal TACE dan neoadjuvant ¹³¹I-ethiodol telah menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup setelah dilakukan reseksi. ⁽¹⁾

2.12.2 Karsinoma Hepatoseluler Stadium III dan IV

Pilihan bedah tumor menjadi lebih sedikit pada HCC stadium III. Pada pasien tanpa sirosis, hepatectomi adalah layak, meskipun mempunyai prognosis yang buruk. Pasien dengan sirosis Child A dapat direseksi, tetapi lobektomi berhubungan dengan morbiditas yang signifikan dan kematian, dan prognosis jangka panjangnya adalah kurang. Namun demikian, sebagian kecil pasien akan mencapai kelangsungan hidup jangka panjang. Karena sifat dari tumor ini, setelah reseksi berhasil dapat diikuti oleh kekambuhan yang cepat. Pasien-pasien pada stadium ini bukan kandidat untuk dilakukannya transplantasi karena adanya tingkat kekambuhan tumor tinggi, kecuali tumor mereka bisa turun-bertahap terlebih dahulu dengan terapi neoadjuvant. Mengurangi ukuran tumor primer dapat dilakukan untuk menguragi operasi, dan penundaan operasi dilakukan untuk penyakit yang extrahepatic dengan menggunakan studi imaging dan menghindari OLTX karena tidak akan membantu. Stadium IV memiliki prognosis yang buruk, dan tidak ada pengobatan bedah yang dianjurkan. ⁽¹⁾

Kemoterapi sistemik

Sejumlah besar studi klinis terkendali dan tidak terkendali telah dilakukan pada sebagian besar kelompok utama kemoterapi kanker. Tidak ada obat tunggal atau obat kombinasi yang diberikan secara sistemik berpengaruh baik, bahkan hanya mengarah ke tingkat respons sebesar 25% atau hanya sedikit berpengaruh kepada kelangsungan hidup.⁽¹⁾

Kemoterapi Regional

Berbeda dengan hasil buruk pada kemoterapi sistemik, berbagai agen yang diberikan melalui arteri hepatik memiliki aktivitas yang terbatas pada HCC (Tabel 2.6). Dua uji terkontrol acak telah menunjukkan keunggulan untuk bertahan hidup untuk TACE dalam subset yang dipilih pasien. Satu digunakan doxorubicin dan lainnya menggunakan cisplatin. Terlepas dari kenyataan bahwa terjadi peningkatan ekstraksi hepatik dari kemoterapi untuk obat sangat sedikit, beberapa obat seperti cisplatin, doxorubicin, C mitomycin, dan mungkin neocarzinostatin menghasilkan respon yang cukup besar bila diberikan secara regional. Hanya sedikit data yang tersedia pemberiannya melalui infus arteri secara terus-menerus untuk HCC, meskipun studi utama dengan cisplatin telah menunjukkan respon yang baik. ⁽¹⁾

Karena laporan kelangsungan hidup tidak dibuat berdasarkan berdasarkan stadium TNM, sulit untuk mengetahui prognosis jangka panjang dalam hubungannya dengan batas tumor. Sebagian besar penelitian tentang kemoterapi arteri hepatik regional juga menggunakan agen embolisasi seperti ethiodol, gelatin partikel spons (Gelfoam), pati (Spherex), atau mikrosfer. Dua produk yang terdiri dari mikrosfer didefinisikan dengan ukuran berkisar-Embospheres (biosphere) dan Sensual SE-menggunakan partikel 40-120, 100-300, 300-500, dan 500-1000 m ukurannya. Diameter optimal partikel untuk TACE belum didefinisikan. ⁽¹⁾

Penggunaan secara luas dari beberapa bentuk embolisasi di samping kemoterapi telah menambah efek toksisitas. Hal ini meliputi demam yang sering terjadi tetapi transient, sakit perut, dan anoreksia (semua dalam> 60% pasien). Selain itu, pada > 20% pasien terjadi peningkatan asites atau elevasi transien enzim transaminase. Toksisitas hati yang disebabkan oleh embolisasi dapat dibantu dengan penggunaan mikrosfer pati yang dapat didegradasi, dengan tingkat respon 50-60%. Sebuah masalah besar dalam menunjukkan keunggulan harapan hidup pada pasien menanggapi TACE adalah bahwa banyak pasien meninggal akibat sirosis yang mendasari mereka, bukan tumor. Namun, meningkatkan kualitas hidup pasien adalah tujuan utama dari terapi regional. ⁽¹⁾

Tabel 2.6 Beberapa Uji Klinis Acak Melibatkan Chemoembolization Arteri Transhepatic (TACE) untuk Karsinoma Hepatoseluler.

Peneliti	Tahun	Obat 1	Obat 2	Efek Ketahanan
Kawaii	1992	Doxorubicin + embo	Embo	Tidak
Chang	1994	Cisplatin + embo	Embo	Tidak
Hatanaka	1995	Cisplatin, doxorubicin + embo	Same + ethiodol	Tidak
Uchino	1993	Cisplatin, doxorubicin + oral FU	Same + tamoxifen	Tidak
Lin	1988	Embo	Embo + IV FU	Tidak
Yoshikawa	1994	Epirubicin + ethiodol (Lipiodol)	Epirubicin	Tidak
Pelletier	1990	Doxorubicin + Gelfoam	-	Tidak
Trinchet	1995	Cisplatin + Gelfoam	-	Tidak
Bruix	1998	Coils and Gelfoam	-	Tidak
Pelletier	1998	Cisplatin + ethiodol	-	Tidak
Trinchet	1995	Cisplatin + Gelfoam	-	Tidak
Pelletier	1998	Cisplatin + ethiodol	-	Tidak
Lo	2002	Cisplatin + ethiodol	-	Ya
Llovet	2002	Doxorubicin + ethiodol	-	Ya

Catatan: embo= embolisasi; FU= fluorourasil

BAB III

KESIMPULAN

Karsinoma hepatoseluler adalah suatu tumor ganas primer pada hati yang paling sering ditemukan. Faktor risiko karsinoma hepatoseluler adalah infeksi hepatitis B, infeksi hepatitis C, alkohol, aflatoxin B1, dan sirosis. Gejala klinis karsinoma hepatoseluler adalah sakit perut, rasa penuh, bengkak di perut kanan, nafsu makan berkurang dan rasa lemas. Diagnosis karsinoma hepatoseluler ditegakkan bila ditemui dua atau lebih dari lima kriteria atau hanya satu yaitu kriteria empat atau lima dari PPHI. Pemeriksaan karsinoma hepatoseluler terdiri dari laboratorium, biopsi, radiologi imaging berupa USG, CT Scan, dan MRI. Pengobatan karsinoma hepatoseluler meliputi tindakan bedah hati, transplantasi hati, tindakan non bedah hati seperti injeksi lokal dan kemoterapi.