Pemfigoid bulosa (P.B) adalah penyakit autoimun kronik yang ditandai oleh adanya bula subepidermal yang besar dan berdinding tegang diatas kulit yang eritematosa, atau disebut juga dengan penyakit berlepuh autoimun (Wiryadi, 2007; Daili dkk, 2005; Siregar, 1996).
Etiologi
Etiologinya ialah belum jelas, diduga autoimun. Produksi autoantibodi yang menginduksi pemfigoid bulosa masih belum diketahui (Wiryadi, 2007).
Epidemiologi
Pertama kali penyakit ini dilaporkan oleh Lever pada tahun 1953 (Kariosentono, 2000;). Pemfigoid bulosa dapat terjadi pada semua umur, terutama pada orang tua diatas 60 tahun dan banyak mendapatkan obat (Goldstein, 2001).
Frekuensi kejadian berdasarkan jenis kelamin adalah sama pada pria maupun wanita, dan tidak dipengaruhi ras atau bangsa maupun hubungannya dengan fenotipe HLA (Kariosentono, 2000; Siregar, 1996).
Patogenesis
Seperti yang sudah disebutkan sebelumnya bahwa produksi autoantibodi yang menginduksi pemfigoid bulosa masih belum diketahui, namun pada pemeriksaan antibodi ditemukan deposit autoantibodi IgG dan komplemen dengan pola linier pada perbatasan dermis dan epidermis (Basal Membrane Zone). Deposit antigen ini diperkirakan yang menyebabkan pelepasan berbagai enzim proteolitik yang kemudian menyebabkan pembentukan bula dan pemisahan epidermis-dermis (Wiryadi, 2007; Goldstein, 2001; Kariosentono, 2000).
Antigen P.B merupakan protein yang terdapat pada hemidesmosom sel basal, diproduksi oleh sel basal dan merupakan bagian B.M.Z (Basal Membrane Zone) epitel gepeng berlapis. Fungsi hemidesmosom ialah melekatkan sel-sel basal dengan membrana basalis, strukturnya berbeda dengan desmosom (Wiryadi,2007).
Terdapat dua jenis antigen P.B berdasarkan ukuran berat molekul yaitu PBAg1 atau PB230 (berat molekul 230 kD), dan PBAg2 atau PB180. PB230 lebih banyak ditemukan daripada PB180 (Wiryadi, 2007).
Autoantibodi pada P.B terutama IgG1 dan terkadang disertai juga IgA. Isotipe IgG utama adalah IgG1 dan IgG4. Autoantibodi yang melekat pada komplemen hanya IgG1 (Wiryadi, 2007, Goldstein, 2001).
Gejala Klinik
Keadaan umum pada P.B baik, perjalanan penyakit biasanya ringan, sering disertai rasa gatal.
Kelainan kulit terutama berupa bula besar (numular-plakat) berdinding tegang berisi cairan jernih, dapat bercampur dengan vesikel yang terkadang hemoragik, daerah sekitar berwarna kemerahan atau eritem. Lesi awal dapat berupa urtika (Daili dkk, 2005; Kariosentono, 2000).
Lesi paling sering ditemukan pada perut bagian bawah, paha bagian medial atau anterior, dan fleksor lengan bawah. Membran mukosa jarang terkena, mulut hanya ditemukan 20% kasus saja. Tanda Nikolsly (Nicholsky sign) negatif karena tidak ada proses akantolisis (Wiryadi, 2007; Daili dkk, 2005; Kariosentono,2000)
Perjalanan penyakit akan menyembuh sendiri atau self limited disease, namun beberapa tahun kemudian lesi biasanya akan timbul kembali secara sporadis general atau regional. Bula yang pecah menimbulkan erosi yang luas dengan bentuk tidak teratur, namun tidak bertambah seperti pada Pemfigus Vulgaris. Erosi kemudian akan mengalami penyembuhan spontan sehingga dapat dijadikan sebagai tanda penyembuhan. Lesi P.B yang menyembuh tidak meninggalkan jaringan parut, tetapi dapat menimbulkan hiperpigmentasi (Kariosentono, 2000; Siregar, 1996).
Pemfigoid kutaneous menyeluruh
Pemfigoid bulosa (BP) merupakan dermatosis bulosa autoimun yang paling sering ditemui dengan kejadian tahunan 6,6 kasus per satu juta penduduk. Setiap kategori usia bisa terkena, tetapi varian pemfigoid menyeluruh menunjukkan adanya kecenderungan menimpa di masa-masa tua, dengan menunjukkan kejadian maksimum pada usia 70an ke atas. Akan tetapi, anak-anak bahkan bayi juga bisa terkena. Penyakit ini tersebar di seluruh dunia dan tidak memiliki kecenderungan ras. Tidak ada hubungan antigen leukosit manusia (HLA) yang signifikan dan kejadian pada laki-laki dan perempuan tidak berbeda jauh.
Tanda-tanda yang mendahului penyakit ini cukup banyak dan mencakup fase-fase eritematosa, urtikaria, dan terkadang eczematosa. Eritroderma baik yang mendahului fase bulosa atau yang terjadi secara simultan merupakan manifestasi yang sangat jarang (pemfigoid eritrodermik). Demikian juga, pasien bisa memiliki riwayat pruritus menyeluruh tanpa adanya lesi-lesi kulit yang dapat dilihat (pemfigoid pruritus). Pada kondisi-kondisi seperti ini, pemeriksaan dengan imunofluoresensi penting untuk menegakkan diagnosa yang tepat.
Lesi-lesi khas penyakit yang sudah terbentuk sering menunjukkan lepuh utuh yang muncul di atas kulit normal atau kulit eritematosa. Diameternya bisa mencapai beberapa sentimeter dan lazimnya berbentuk kubah. Seringkali leis-lesi ini mengandung cairan jernih atau bercampur darah. Setiap bagian tubuh bisa terkena, tetapi lepuh paling umum terdapat di sekitar abdomen bawah, aspek dalam dari paha dan pada permukaan fleksural lengan bawah, axillae dan inguinal. Pengelompokan lesi seperti yang terlihat pada dermatitis herpetiformis tidak lazim menjadi karakteristik lesi ini dan biasanya lesi tidak simetris. Akan tetapi, kenampakan lepuh-lepuh baru mirip “kumpulan batu permata” yang muncul pada pinggir lesi-lesi yang sedang pecah seperti yang terlihat pada penyakit IgA linear terkadang bisa menjadi karakteristik dari pemfigoid bulosa. Lesi sering pruritus dan sensasi luka bakar terkadang menjadi ciri khas. Tanda Nikolsky biasanya negatif. Berbeda dengan pemfigoid sikatrisial, pemfigoid bulosa menyeluruh tidak terkait dengan scarring.
Keterlibatan mukosa yang dilaporkan (seringkali sebagai ulser) sangat bervariasi mulai dari 8 hingga 58%. Dalam sebuah studi kasus terbaru yang terdiri dari 115 pasien, 24% memiliki keterlibatan mulut dan 7% memiliki lesi pada alat kelamin. Lesi-lesi ditemukan paling sering pada palatal, pipi, bibir dan lidah. Tempat-tempat lain yang kurang umum terlibat mencakup mukosa hidung, faring, konjungtiva dan terkadang urethra dan vulva. Berbeda dengan pemfigoid sikatrisial, keterlibatan mukosa pada pemfigoid bulosa menyeluruh tidak terkait dengan scarring.
Walaupun pemfigoid bulosa telah dilaporkan terkait dengan berbagai keganasan internal, ini mungkin hanya kebetulan, semata-mata mencerminkan kejadian kedua penyakit ini menurut usia. Dalam sebuah studi yang terdiri dari hampir 500 pasien asal Swedia, tidak ada peningkatan kejadian kanker yang diamati. Akan tetapi, penelitian-penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa kemungkinan ada korelasi positif antara keganasan internal dan pasien pemfigoid bulosa seronegatif.
Pemfigoid bulosa menyeluruh merupakan sebuah kondisi menyeluruh dengan angka kematian yang tinggi antara 10 hingga 20%. Sejak ditemukannya terapi steroid dan agen-agen imunosupresif, pasien lebih berisiko untuk mengalami efek samping yang parah dibanding mati karena penyakit yang mereka alami.
Varian-varian klinis pemfigoid menyeluruh
Pemfigoid bulosa urtikaria tampak dengan plak-plak eritematosa persisten yang luas, yang terkadang memiliki komponen berbentuk gelang atau bulatan. Terkadang vesikula-vesikula kecil juga ditemukan.
Pemfigoid vesikular merupakan varian klinis yang langka dimana manifestasi pada kulit menunjukkan banyak kesamaan dengan dermatitis herpetiformis. Pasien memiliki banyak vesikula jelas yang kecil, yang bisa simetris, pruritus intensif dan dengan demikian terkait dengan eksoriasi yang mencolok.
Pemfigoid polimorfis merupakan sebuah satuan penyakit yang agak membingungkan, yang mirip dengan pemfigoid vesikular, tetapi kemungkinan menunjukkan kesamaan dengan penyakit IgA linear. Pasien mengalami lesi luka bakar atau gatal yang sebagian besar mengenai aspek ekstensor dari tungkai, punggung dan bokong. Kenampakan klinis yang simetris, berkelompok dan polimorfis dari papula-papula, vesikula-vesikula, dan bula dengan berbagai ukuran menunjukkan kemiripan dengan dermatitis herpetiformis. Telah diduga bahwa pemfigoid polimorfis bukan merupakan satuan sui generis, tetapi merupakan sebuah pot-pourri dari kondisi-kondisi yang mencakup pemfigoid vesikular, penyakit IgA linear dan penyakit bulosa subepidermal campuran dimana pasien-pasien menunjukkan IgG linear dan IgA linear atau IgA granular papiler dermal pada imunofluoresensi langsung.
Pemfigoid vegetans merupakan sebuah varian intertriginosa yang sangat langka yang bisa terkait dengan penyakit usus inflammatory kronis. Kurang dari 10 kasus telah ditemukan. Pasien mengalami lesi-lesi vegetatif, bernanah mengerak dan terkadang mengikis pada daerah inguinal, axillae, leher, tangan, kelopak mata, daerah inframammary dan perioral. Veiskula dan bula juga bisa ditemukan. Etiologi lesi-lesi vegetatif belum diketahui.
Pemfigoid seborheik merupakan sebuah varian dimana gambaran klinis menunjukkan kesamaan dengan pemfigus eritematosus.
Pemfigus nodularis mewakili hubungan yang sangat jarang antara lesi-lesi pemfigoid bulosa dengan papula-papula pruritus intensif dan nodul-nodul prurigo nodular yang utamanya mengenai trunkus dan ekstremitas.
Bahkan, pasien bisa menunjukkan bukti pemfigoid bulosa tanpa adanya pelepuhan klinis berdasarkan pemeriksaan imunofluoresensi. Penyebab fenomena yang tidak lazim ini belum diketahui walaupun pada beberapa pasien, penggarukan kronis kemungkinan merusak daerah membran dasar dengan keterpaparan antigen pemfigoid bulosa. Pada penyakit ini terdapat kecenderungan pada jenis kelamin perempuan (2:1). Rentang usia varian ini berkisar antara 24 sampai 80 tahun tetapi, seperti dengan pemfigoid bulosa klasik, kebanyakan pasien adalah lansia.
Pemfigoid dishidrosiformis merupakan varian pemfigoid yang langka dimana pasien mengalami vesikula-vesikula “mirip butiran sagu” yang keras dengan panjang 1-2 mm pada telapak tangan dan telapak kaki yang menyerupai dermatitis dishidrosiformis (pomfolix). Lesi bisa terlokalisasi, atau mendahului atau terjadi bersamaan dengan lesi menyeluruh.
Pemfigoid anak menunjukkan lesi-lesi yang mirip dengan yang ditemukan pada dewasa, tetapi ada kecenderungan bagi lesi-lesi untuk terpusat di sekitar wajah, trunkus bawah, paha dan genitalia, menyerupai penyakit IgA linear pada anak-anak. Demikian juga, kenampakan “kumpulan batu permata” terkadang terlihat. Lesi-lesi pada telapak tangan, telapak kaki dan lesi-lesi mulut sering ditemukan dan bisa menjadi satu-satunya tempat yang terlibat pada bayi. Membran-membran mukosa bisa terkena tetapi tidak ada scarring. Beberapa anak yang mengalami lesi vulva terlokalisasi primer juga telah ditemukan. Yang terakhir ini memiliki signifikansi klinis yang khusus karena bisa disalahartikan sebagai bukti pelecehan seksual. Pemfigoid anak memiliki prognosis yang baik dan, seperti pada dewasa, biasanya sembuh dengan sendirinya. Walaupun secara umum etiologinya belum diketahui, pada beberapa kasus anak kelihatannya ada hubungan dengan vaksinasi atau imunisasi yang dilakukan sebelumnya.
Pemfigoid kutaneous terlokalisasi
Walaupun pemfigoid bulosa klasik bukannya tidak umum terdapat sebagai lesi-lesi terlokalisasi pada awalnya yang setelah beberapa bulan menjadi menyeluruh, terkadang pasien mengalami lepuh-lepuh terlokalisasi yang selanjutnya tidak tersebar (pemfigoid bulosa terlokalisasi). Lazimnya kelompok ini telah dibagi lagi menjadi dua varian, yaitu:
Pemfigoid Brunsting-Perru yang sebagian besar mengenai kepala dan leher dan terkait dengan scarring
Pemfigoid bulosa non-scarring kutaneous terlokalisasi (varian Eberhartinger dan Niebauer), yang sebagian besar mengenai kaki bawah (khususnya darah pretibial) pada perempuan.
Varian yang pertama di atas akan dibahas pada bagian pemfigoid sikatrisial. Walaupun varian kutaneous non-scarring yang kedua khususnya mengenai kaki bawah, dia juga bisa muncul pada berbagai tempat termasuk lengan bawah dan tangan, payudara, dada, bokong dan umbilicus. Lesi-lesi pada pemfigoid bulosa terlokalisasi bisa terkait dengan trauma. Varian ini menunjukkan kejadian puncak pada dekade ke-60. Seperti dengan pemfigoid bulosa menyeluruh, pasien mengalami bula yang parah dan terkadang berdarah yang muncul pada kulit yang normal atau tampak eritematosa. Pemfigoid bulosa non-scarring kutaneous terlokalisasi umumnya memiliki prognosis yang baik.
Pemfigoid mukosa/gingivitis deskuamatif
Pemfigoid mulut terlokalisasi merupakan sebuah varian gingivitis deskuamatif yang baru-baru ini ditemukan. Ini mengenai gingiva marginal dan gingiva yang melekat. Varian ini menunjukkan kecenderungan yang tinggi pada perempuan (9:1) dan tampak paling sering pada orang-orang yang berusia paruh-baya. Gingivitis deskuamatif bisa menjadi manifestasi dari lichen planus, pemfigoid sikatrisial dan pemfigus. Diagnosis pemfigoid mulut terlokalisasi tergantung pada keberadaan berkas linear dari imunoreaktan pada daerah membran dasar epithelial pada pemeriksaan imunofluoresensi langsung. Gambaran klinis mencakup eritema, edema, erosi dan ulser. Lesi yang muncul tidak menghasilkan scarring. Pemfigoid bulosa yang terkait dengan gingivitis deskuamatif bisa tetap terbatas pada gingiva (tipe pemfigoid mulut terlokalisasi), tetapi proporsi pasien yang hampir kurang lebih sama mengalami pemfigoid sikatrisial lengkap.
Patogenesis dan gambaran histologis
Gambaran histologis pemfigoid bulosa sebagian tergantung pada umur lesi yang diambil sampelnya. Lesi-lesi eritematosa dan urtikaria awal paling sering menunjukkan edema dermal yang terkait dengan infiltrat limfohistiositik perivaskular yang biasanya disertai dengan eosinofil yang jelas. Spongiosis eosinofilik terkadang terbukti dan biasanya, jika eosinofil jumlahnya cukup banyak, flame figures bisa menjadi karakteristik. Perubahan-perubahan interfase ringan yang ditandai dengan degenerasi hidropik sel basal bisa ditemukan pada lesi-lesi awal atau tanda-tanda yang mendahului.
Jika biopsi diambil dari lepuh yang telah terbentuk, perubahan-perubahan paling sering berupa perubahan inflammatory (melibatkan banyak sel). Lepuh, yang berada pada subepidermal, biasanya unilokular dan ditutupi oleh epitelium yang menipis. Pada lesi-lesi awal epidermis penutup bisa tampak tidak terkena atau menunjukkan keratinosit basal nekrotik yang menyatu. Isi lepuh mencakup serum terkoagulasi, untai-untai fibrin dan banyak sel-sel inflammatory termasuk eosinofil yang mencolok. Jumlah neutrofil bisa bervariasi.
Temuan khas pada pemfigoid bulosa adalah tinggalnya garis batas papillary dermal (berjumbai) yang terproyeksi mirip sentris ke dalam kavitas vesikula. Dermis di bawahnya terinflamasi dan biasanya menunjukkan edema parah. Infiltrat eosinofil dan mononuklear mengelilingi pembuluh darah dan meluas antara berkas-berkas kolagen di dekatnya. Leukositoklasis tidak terlihat dan gambaran vaskulitis tidak ada. Dermis papillary di sekitarnya sering edematosa dan sangat jarang mikroabses eosinofil merupakan karakteristik. Mikroabses neutrofil juga bisa ditemukan (lihat pemfigoid vesikular), sehingga menimbulkan kerancuan diagnostik dengan dermatitis herpetiformis. Spongiosis eosinofilik juga terkadang ditemukan dalam epidermis di sekitarnya.
Karakteristik non-inflammatory (melibatkan sedikit sel) terkadang ditemukan jika biopsi-biopsi diambil dari lesi-lesi yang muncul pada kulit yang tidak terinflamasi. Karena sel-sel inflammatory cukup jarang atau, bahkan tidak ada pada kasus seperti ini, masalah-masalah yang berkenaan dengan diagnosis banding bisa muncul, khususnya jika informasi klinis yang memadai dan temuan imunofluoresensi tidak tersedia.
Pemfigoid vesikular/polimorfis ditandai dengan vesikula-vesikula subepidermal dengan karakteristik yang menunjukkan pemfigoid bulosa atau dermatitis herpetiformis atau keduanya. Mikroabses papillary dermal neutrofil, yang sering dianggap sebagai patognomonik dari dermatitis herpetiformis, bisa ditemukan pada varian ini.
Pemfigoid vegetans ditandai dengan acanthosis, sering disertai pseudoepiteliomatous hiperplasia, edema dermal papillary dengan pemecahan subepidermal atau pembentukan vesikula sejati dan infiltrat sel inflammatory dari eosinofil, mononuklear dan terkadang neutrofil.
Pemfigoid nodularis menunjukkan lesi-lesi pruriginous yang ditandai dengan hiperkeratosis, acanthosis, dan yang bisa menghasilkan hiperplasia pseudoepitheliomatosa dan fibrosis dermal. Dalam dermis sebuah infiltrat perivaskular dari limfosit dan eosinofil ditemukan. Lepuh menunjukkan gambaran khusus dari pemfigoid bulosa.
Pemfigoid bulosa (pretibial) non-scarring terlokalisasi biasanya menunjukkan histologi pemfigoid bulosa yang kaya sel. Pemfigoid mulut terlokalisasi ditandai dengan vesikula subepitelium (jika ada) dan tidak bisa dibedakan secara histologis dari keterlibatan mulut pada pemfigoid sikatrisial (lihat bagian berikut).
Secara ultrastruktural, pada lesi-lesi awal pemfigoid bulosa, pemecahan dermoepidermal terlihat telah terjadi antara membran plasma dan keratinosit basal dan lamina densa, melalui lamina lusida. Dengan demikian, lamina densa terletak di sepanjang dasar lepuh. Perubahan-perubahan degeneratif dalam sel-sel basal, yang mencakup pembentukan proses vilosa, sering ditemukan. Hemodesmosom bisa tampak berkurang jumlahnya atau bahkan tidak ada. Edema antar-selular antara sel-sel basal sekitar merupakan sebuah temuan umum. Jika spesimen-spesimen diperiksa berdasarkan lesi-lesi inflammatory yang terbentuk, lamina densa bisa terfragmentasi atau tidak ada sama sekali.
Pemfigoid bulosa dikarakterisasi dengan antibodi zona membran anti-basement linear dengan menggunakan teknik imunofluoresen tidak langsung. Walaupun IgG ditemukan (dan paling umum dari sub-kelas IgG4), imunoglobulin lain, termasuk IgE, bisa ditemukan. Antibodi-antibodi seperti ini terdapat pada sekitar 75-80% pasien. Akan tetapi, sensitifitas bisa ditingkatkan sampai 90% jika kulit yang robek dijadikan sebagai substrat. Walaupun titer antibodi tidak berkorelasi dengan aktivitas penyakit, baru-baru ini telah ditemukan bahwa antibodi-antibodi serum terhadap BP180 NC16A (sebuah subunit dari antigen pemfigoid bulosa) benar-benar berkorelasi dengan aktivitas penyakit.
Pemeriksaan tidak langsung kulit robek penting dalam penyelidikan seorang pasien yang padanya telah dideteksi sebuah antibodi membran anti-basement IgG linear. Antibodi-antibodi seperti ini juga merupakan karakteristik dari pemfigoid sikatrisial, herpes (pemfigoid) gestationis, epidermolisis bulosa inflammatory dan lupus eritematosus sistemik bulosa. Antibodi-antibodi pada varian-varian pemfigoid (terkecuali varian anti-p105 dan anti-p200 yang dibahas berikut) terikat ke sisi epidermal dari kulit yang dirobek dengan NaCl 1 M sedangkan yang pada varian epidermolisis bulosa inflammatory dan lupus eritematosus sistemik bulosa terikat ke dasar.
Pada pasien yang tidak tersedia hasil pemeriksaan fluoresensi tidak-langsungnya, informasi serupa bisa didapatkan melalui lokalisasi konstituen lamina densa seperti kolagen tipe IV atau laminin-1 dengan menggunakan teknik-teknik immunoperoksidase langsung tertanam-parafin. Pada pemfigoid, staining ditemukan di sepanjang dasar lepuh sedangkan pada epidermolisis bulosa inflammatory dan lupus eritematosis sistemik bulosa, staining terletak di sepanjang penutup.
Antibodi-antibodi pemfigoid bulosa mampu melakukan fiksasi komplemen pada sebanyak 75% pasien. Kebanyakan fiksasi komplemen pada antibodi pemfigoid bulosa terletak pada sub-kelas IgG4.
Imunoglobulin linear yang terikat in vivo pada pertemuan epidermodermal pada uji imunofluoresensi langsung terdapat pada 90% atau lebih pasien. Komplemen (C3) juga biasanya tampak dan terkadang merupakan satu-satunya imunorektan. Sub-kelas imunoglobulin lainnya yang mencakup IgM, IgA dan IgE bisa dideteksi sesekali. Disamping C3, komponen-komponen lain dari jalur komplemen klasik, khususnya C5b-9 (membran yang menyerang kompleks) dan anggota jalur komplemen alternatif, termasuk properdin, faktor B dan B-1H-globulin, juga bisa diidentifikasi. Dengan demikian ada bukti bahwa jalur komplemen klasik dan jalur komplemen pengganti keduanya terlibat dalam patogenesis pemfigoid bulosa. Akan tetapi, jalur komplemen klasik lebih dominan.
Temuan imunofluoresensi pada lesi-lesi awal yang eritemtosa, pruritus, urtikaria dan eczematosa dan varian-varian pada anak, varian dishidrosiformis, vesikular, nodular dan varian vegetans cukup mirip dengan yang terlihat pada penyakit menyeluruh konvensional. Pada pemfigoid polimorfis, baik tumpukan IgG linear atau IgA bisa diidentifikasi di sepanjang daerah membran dasar. Serum bisa mengnadung baik antibodi IgG atau IgA.
Temuan-temuan imunofluoresensi pada penyakit kutaneous terlokalisasi cukup bervariasi. Pada beberapa laporan, pasien-pasien menunjukkan hasil positif untuk IgG dan C3 pada pertemuan epidermodermal dan hasil positif untuk antibodi pemfigoid bulosa (berdasarkan uji imunofluoresensi tidak langsung), sedangkan yang lainnya bisa positif untuk komplemen terikat in vivo, tetapi negatif pada pemeriksaan tidak langsung. Sebuah studi kasus terbaru menunjukkan bahwa hampir 70% dari sera pasien yang mengalami pemfigoid terlokalisasi memiliki antibodi IgG yang bersirkulasi.
Dengan mikrsokopi imunoelektron langsung, imunoreaktan (IgG dan C3) terletak dalam plak hemidesmosomal dan lamina lusida atas . Penelitian mikroskopis imunoelektron tidak langsung menunjukkan bahwa antigen pemfigoid bulosa paling sering dideteksi secara intraseluler dalam daerah permukaan sitoplasmik dari hemidemosom.
Pengamatan mikroskopis imunoelektron pada pemfigoid bulosa anak, pemfigoid vesikular, pemfigoid polimorfis, pemfigoid nodularis, pemfigoid vegetans dan pemfigoid terlokalisasi, identik dengan pemfigoid bulosa klasik.
Dua antigen pemfigoid bulosa mendasar diindentifikasi dengan uji western blot dan imunopresipitasi: salah satunya berbobot molekul 230 KD (BPAG1) dan yang lainnya sekitar 180 kD (BPAG2). Keduanya mewakili produk gen yang berbeda.
BP230 dipetakan ke lengan pendek dari kromosom 6, lokus 6p11-12. Ini termasuk ke dalam famili plakin dan menunjukkan homologi dengan plektin dan desmoglein. Antigen ini bersifat interseluler sempurna dan terlokalisasi ke hemidesmosom. BP230 tidak terlibat dalam tahap-tahap awal patogenesis pelepuhan tetapi penting sebagai peristiwa sekunder.
BP180 merupakan antigen patogenik utama pada pemfigoid bulosa. Antigen ini dipetakan ke lengan panjang dari kromosom 10, lokus 10q24,3. Antigen ini merupakan sebuah molekul adhesi transmembran yang terdiri dari sebuah fragmen N-terminal intrasitoplasmik, sebuah daerah transmembran dan sebuah ektodomain C-terminal ekstraseluler berkolagen. Yang terakhir ini membentuk filamen penjangkar dan secara distal bergabung dengan lamina densa. Antibodi-antibodi yang diarahkan terhadap BP180 pada pemfigoid bulosa paling umum bereaksi dengan lokus non-kolagen ekstraselular pendek – NC16A (daerah MCW0-MCW3) – yang terletak dalam lamina lucida atas dekat dengan segmen yang berkolagen. Akan tetapi, antibodi-antibodi juga bisa menargetkan domain-domain non-NC16A pada BP180.
Antara 50 sampai 90% pasien yang mengalami pemfigoid bulosa menyeluruh memiliki antibodi yang bereaksi dengan BP230 dan 35-50% memiliki antibodi yang bereaksi dengan BP180. Akan tetapi, jika sera pasien bereaksi dengan protein rekombinan domain NC16A dari BP180, hasil untuk yang terakhir adalah 100%.
Antibodi-antibodi bersirkulasi yang menargetkan BP180 atau BP230 telah ditemukan pada berbagai varian lain dari pemfigoid bulosa, termasuk bentuk-bentuk vesikular dan yang terlokalisasi, pemfigoid vegetans, pemfigoid eritrodermik dan pemfigoid nodularis.
Pada pemfigoid anak. Antibodi-antibodi juga bereaksi terhadap antigen-antigen yang sama ini. Disamping itu, terkadang juga antibodi bereaksi dengan antigen IgA 120 kD. Antigen BP180 paling sering ditargetkan dan analisis imunoblot telah menunjukkan bahwa antibodi-antibodi bereaksi spesifik dengan domain-domain NC16A seperti pada pasien dewasa. Pada beberapa anak sekurang-kurangnya, sub-kelas IgG berbeda dari penyakit dewasa, yang terdiri dari semua sub-kelas IgG atau IgG2 pada isolasi. Antibodi-antibodi IgE tidak merupakan karakteristik dari penyakit anak.
Baru-baru ini, dua pasien yang memiliki penyakit mirip pemfigoid bulosa non-scarring ditandai dengan lepuh-lepuh subepidermal yang kaya neutrofil, yang menyerupai dermatitis herpetiformis dan antibodi-antibodi terhadap protein 105 kD unik – yang disebut pemfigoid anti-p105 – telah ditemukan. Antigen ini terlokalisasi ke sisi dermal dari kulit yang sobek pada imunofluoresensi tidak langsung. Sifat sejatinya belum ditentukan.
Pemfigoid anti-p200 ditandai dengan antibodi-antibodi terhadap antigen membran basement lamina lucida bawah. Pasien pada umumnya memiliki penyakit mirip pemfigoid bulosa non-scarring walaupun varian yang mirip dermatitis herpetiformis dan mirip penyakit IgA linear juga telah ditemukan. Penyakit ini juga telah ditemukan dalam kaitannya dengan psoriasis. Dengan uji imunofluoresensi kulit sobek, antibodi-antibodi terikat ke dasar kavitas lepuh. Dengan mikroskopi imunoelektron tidak langsung, antibodi-antibodi terikat ke lamina lucida bawah. Identitas antigen 100 kD masih harus ditentukan tetapi bukan lamina atau kolagen tipe VII.
Pemfigoid anti-p450 telah ditemukan pada seorang pasien. Antigen ini, yang telah terlokalisasi pada keratinosit basal, termasuk ke dalam famili plektin. Sifat sejatinya masih harus ditentukan.
Pemfigoid bulosa bisa terkait dengan antibodi antiplektin. Pemfigoid bulosa telah ditemukan setelah terapi PUVA untuk mykosis fungoides. Pengamatan ini dibahas pada halaman 1391.
Mekanisme untuk terjadinya lepuh pada pemfigoid bulosa telah diusulkan oleh Jordon dkk dan disebutkan sebagai berikut. Setelah interaksi antibodi-antigen dan fiksasi komplemen, berbagai agen kemotaktis termasuk C3a dan C4a dihasilkan. Sel-sel mast berdegranulasi dibawah pengaruh agen-agen ini atau IgE, dan melepaskan ECF-A, NMW-NCF, ESM, histamin dan enzim. Eosinofil dan neutrofil, ketika direkrut, terikat (kemungkinan melalui reseptor C3b) ke daerah membran dasar. Dengan aksi sitotoksik langsung (eosinofil mampu menimbulkan sitotoksisitas seluler dependen-antibodi) atau melalui protease yang dilepaskan, khususnya elastase, kerusakan pada daerah membran dasar menghasilkan terjadinya vesikula. Limfosit memperbesar faktor pelepas histamin (HRF), yang meningkatkan degranulasi sel mast dan memperlanggeng proses. Berbagai sitokin terlibat dalam reaksi inflammatory ini termasuk interleukin (IL)-1, IL-4–IL-8, IL-10–IL-13, IL-15 dan interferon gamma (IFN-gamma). Signifikansi relatif dan urutan waktunya masih belum diketahui.
Dengan demikian, pemfigoid bulosa merupakan penyakit autoimun sejati dimana reaksi antigen-antibodi dan fiksasi komplemen menghasilkan rentetan proses yang khas dan berulang, yang tanpa bisa terhindarkan disertai oleh terbentuknya lepuh subepidermal. Etiologi atau pemicu (selain yang terkait dengan obat atau terapi PUVA, sebagian kecil) masih belum diketahui.
Diagnosis
Diagnosis P.B dapat dilakukan dengan pemeriksaan biopsi kulit dengan pewarnaan rutin dan imunofluoresens. Hasil pemeriksaan dapat membantu mengetahui gangguan yang mendasari (Goldstein, 2001).
Pada pengambilan sample untuk pemeriksaan biopsi dengan mikroskop cahaya harus dilakukan dengan cara biopsi plong 4mm atau biopsi cukur dalam dari bula utuh. Tujuan cara ini adalah untuk memastikan bula terletak subepidermal. Sel infiltrat yang utama ditemukan adalah eosinofil (Stanley JR, 2008; Wiryadi, 2007; Goldstein, 2001; Siregar, 1996).
Diagnosis pasti dilakukan dengan pemeriksaan imunofluoresens langsung terhadap sample biopsi yang diambil dari kulit normal yang terletak beberapa milimeter dari daerah yang terkena (Goldstein, 2001).
Pada pemeriksaan imunofluoresensi dapat ditemukan endapan IgG dan C3 tersusun seperti pita atau linier di B.M.Z (Stanley JR, 2008; Wiryadi, 2007; Goldstein, 2001; Kariosentono, 2000).
Perbedaan autoantibodi antara P.B dan Pemfigus yaitu pada penderita P.B hampir 70% memiliki autoantibodi terhadap B.M.Z dalam serum dengan kadar titer yang tidak sesuai dengan keaktifan penyakit (Stanley JR, 2008; Wiryadi, 2007; Goldstein, 2001).
Diagnosis Banding
Penyakit ini dapat dibedakan dengan Pemfigus Vulgaris, Erupsi Obat Bulosa, Lupus Eritematosus tipe Bulosa, Dermatitis Herpetiformis, Eritema Multiforme Tipe Bulosa, dan penyakit-penyakit bulosa yang lebih jarang lainnya seperti: Dermatosis IgA linier, serta Epidermolisis Bulosa Akuisita.
1. Pemfigus Vulgaris
Pada pemfigus Vulgaris keadaan umumnya buruk, membran mukosa biasanya terkena, dinding bula kendur, generalisata, letak bula intraepidermal, dan terdapat IgG dalam stratum spinosum (Wiryadi, 2007; Goldstein, 2001).
| KARAKTERISTIK | PEMFIGUS VULGARIS | PEMFIGOID BULOSA |
| UMUR: | ≥ 50 tahun | ≥ 60 tahun |
| PREDILEKSI: | Mukosa mulut, wajah, dada, sela paha | Daerah lipatan, sela paha, aksila, jarang di mulut |
| TEMUAN PEMERIKSAAN: | Bula lembek, dinding kendur, letak intraepidermal,autoantibodi IgG | Bula utuh, dinding tegang, letak subepidermal, autoantibodi IgG dan komplemen |
| PENGOBATAN : | Prednison 40-60 mg/hari, obat imunosupresan, bila kronik sering ketergantungan steroid | Prednison 1mg/kgBB/hari atau lebih pada fase initial, kemudian tappering off dalam beberapa bulan sampai tahun |
| PROGNOSIS: | 90% berespon; efek samping steroid bermakna | 90% berespon; sering terjadi remisi dan kekambuhan |
Tabel Perbedaan Pemfigus Vulgaris dan Pemfigoid Bulosa (Goldstein, 2001)
2. Dermatitis Herpetiformis
Susunan lesi pada dermatitis herpetiformis adalah berkelompok dan biasanya hanya ditemukan bentuk ekskoriasi, dengan distribusi lebih sering di daerah ekstensor daripada fleksor, dirasakan sangat gatal, dan terdapat IgA tersusun granular.
3. Erupsi Obat Bulosa
Awitan erupsi obat bulosa dapat berhubungan dengan penambahan obat baru atau dengan obat yang telah lama digunakan, misalnya Furosemid, Sulfonamida. Pemeriksaan rutin dan imunofluoresens dari sample biopsi kulit biasanya dapat membedakan kelainan-kelainan ini.
4. Lupus Eritematosus Bulosa
Penyakit ini sangat jarang, dan disertai gejala khas lupus eritematosus lainnya (ANA positif, anemia, dsb).
5. Eritema Multiforme Bulosa
Lesi-lesi pada eritema multiforme bulosa berbentuk seperti target, imunofluoresensi IgG linier negatif, dan biasanya terdapat paparan infeksi sebelumnya atau riwayat menelan obat-obatan. Eritema Multiforme Bulosa contohnya Steven Johnson Syndromme.
Penatalaksanaan
Pemfigoid Bulosa merupaka self limmiting disease tanpa pengobatan, namun penyakit ini dapat menyebabkan kematian pada penderita yang sangat tua dan dengan kesehatan yang rapuh.
Pengobatan P.B adalah dengan kortikosteroid diberikan sama seperti Pemfigus Vulgaris namun dengan dosis awal lebih rendah. Prednison biasanya diberikan dengan dosis 40-60mg/hari kemudian pelan-pelan diturunkan (tappering off) sampai dosis bertahan 10mg setiap hari (Wiryadi, 2007; Goldstein, 2001).
Kombinasi kortikosteroid dengan imunosupresan atau sitostatik dapat mengurangi dosis kortikosteroid. Cara dan pemberian sitostatik sama seperti pada pengobatan Pemfigus (Wiryadi, 2007; Siregar, 1996).
Obat lain yang dapat digunakan adalah DDS atau Klorokuin dengan dosis 200-300mg/hari memberikan respon yang baik (Wiryadi, 2007; Siregar, 1996).
P.B merupakan penyakit autoimun oleh karena itu memerlukan pengobatan yang lama. Sebagian penderita akan mengalami efek samping kortikosteroid sistemik seperti peningkatan sel infiltrat daripada neutrofil. Pencegahan efek samping tersebut adalah dapat dengan diberikan kombinasi Tetrasiklin/Eritromisin (3x500mg/hari) dan Niasinamid (3x500mg/hari) setelah P.B membaik (Wiryadi, 2007).
Prognosis
Prognosis quo ad vitam adalah ad bonam, jarang menyebabkan kematian. Prognosis quo ad functionam adalah ad bonam, namun sebagian besar penderita mengalami perjalan penyakit yang kronik dan residif.
Prognosis quo ad sanationam adalah dubia, karena dapat terjadi remisi spontan (Wiryadi, 2007; Siregar, 1996).
Pustaka
Daili ES., Menaldi SL., I Made Wisnu. 2005. Penyakit Kulit yang Umum di Indonesia: Sebuah Panduan Bergambar. Jakarta: PT Medical Multimedia Indonesia. h. 75-6
Goldstein B., Goldstein A. 2001. Dalam: Melfiawaty S. (penerjemah), Brahm U. (Ed.): Dermatology Praktis. Jakarta: Hipokrates. h. 81-3
Siregar RS. 1996. Atlas Berwarna: Saripati Penyakit Kulit. Jakarta: EGC. h. 228-30
Stanley JR. 2008. Bullous Pemphigoid. In: K Wolff, LA Goldsmith, SI Katz, BA Gilchrest, AS Paller, DJ Leddel (Eds.): Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7th edition. New York: McGrawHill Medical. p. 475-80
Wiryadi B.E. Dermatosis Vesikobulosa Kronik. Dalam : Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin, edisi keempat, cetakan ketiga. Djuanda A, Hamzah M, Aisah S. (editor). Jakarta; Penerbit Fakultas Kedokteran Unversitas Indonesia, 2007: 204-17
Zeina, 2010. Pemphigus Vulgaris. Department of Dermatology, Milton Keynes Hospital, UK.
Komentar :
Posting Komentar