BRONCHIOLITIS

ACUTE BRONCHIOLITIS

BRONKIOLITIS AKUT

Pendahuluan

Bronkiolitis akut merupakan sindroma infeksi saluran pernapasan yang ditandai oleh obstruksi inflamasi saluran napas kecil (bronkiolus).

Insidensi

Bronkiolitis terutama menyerang anak-anak berusia di bawah dua tahun dengan insidensi tertinggi pada usia enam bulan. Bronkiolitis akut yang terjadi di bawah umur satu tahun kurang lebih 12% dari seluruh kasus, sedangkan pada tahun kedua, frekuensi insidensinya lebih jarang lagi, yaitu sekitar setengah dari frekuensi tahun pertama (sekitar enam persen).

Etiologi

Bronkiolitis akut menimbulkan angka morbiditas terbanyak dari semua infeksi saluran napas bawah pada anak-anak. Etiologi yang paling sering adalah Respiratory syncytial virus (RSV), berkisar antara 45--55% dari total kasus yang ada. Sedangkan virus-virus lainnya, seperti Parainfluenza virus, Rhinovirus, Adenovirus dan Enterovirus sekitar 20%. Bronkiolitis juga dapat disebabkan oleh Eaton agent (Mycoplasma pneumoniae) dan bakteri, walau frekuensinya relative sedikit yang sampai menyebabkan bronkiolitis pada bayi.

Sekitar 70% kasus kejadian bronkiolitis pada bayi terjadi gejala yang berat sehingga harus dirawat di rumah sakit, sedangkan sisanya biasanya dapat dirawat di poliklinik.

Sebagian besar infeksi saluran napas transmisinya melalui droplet infeksi. Infeksi primer oleh RSV biasanya tidak menimbulkan gejala klinik, tetapi infeksi sekunder pada anak-anak di tahun-tahun pertama kehidupan yang bermanifestasi berat.

RSV lebih virulen daripada virus lain dan imunitas yang dibentuk oleh tubuh tidak dapat bertahan lama. Infeksi ini pada orang dewasa tidak menimbulkan gejala klinis. Hal ini mungkin dikarenakan toleransi yang lebih tinggi.

RSV adalah golongan paramiksovirus dengan envelope lipid serupa dengan virus parainfluenza, tetapi RSV hanya mempunyai satu antigen permukaan berupa glikoprotein dan nukleokapsid RNA heliks linear. Tidak adanya genom yang bersegmen dan hanya mempunyai satu antigen envelope menandakan bahwa komposisi antigen RSV relatif stabil dari tahun ke tahun.

Infeksi virus sering berulang terutama pada bayi. Hal ini disebabkan oleh:

1. Kegagalan sistem imun host untuk mengenal epitope protektif dari virus.
2. Kerusakan sistem memori respons imun untuk memproduksi interleukin I inhibitor dengan akibat tidak bekerjanya sistem APC (antigen presenting cell).
3. Penekanan pada sistem respons imun sekunder oleh infeksi virus dan kemampuan virus dalam menyebabkan infeksi, baik pada makrofag maupun limfosit. Akibatnya, terjadi gangguan fungsi seperti kegagalan produksi interferon, interleukin I inhibitor, hambatan terhadap antiobodi neutralizing dan kegagalan interaksi dari sel ke sel.

Bronkiolitis yang disebabkan oleh virus jarang terjadi pada masa neonatus. Hal ini karena neutralizing antibody ibu masih tinggi pada 4 - 6 minggu kehidupan, yang akan menurun pada bulan-bulan berikutnya. Antibodi tersebut mempunyai daya proteksi terhadap infeksi saluran napas bawah, terutama terhadap virus.

Patofisiologi

Invasi virus pada percabangan bronkus kecil menyebabkan edem, akumulasi mukus dan debris seluler (eksudat) hingga terjadi obstruksi saluran napas kecil (bronkiolitis). Karena perbandingan nilai resistensi aliran udara saluran napas berbanding terbalik dengan radius pangkat empat dari saluran nafas, maka sedikit penebalan dinding bronkus sudah memberikan akibat cukup besar terhadap aliran udara pada saluran nafas, terutama pada saluran nafas bawah.

Resistensi aliran udara pada saluran napas kecil sama-sama meningkat baik pada fase inspirasi maupun ekpirasi. Tetapi, oleh karena radius pada saluran napas lebih kecil selama fase ekpirasi bial dibandingkan dengan fase inspirasi, maka terdapat suatu mekanisme klep, dimana udara yang ada akan terperangkap (air trapping). Keadaan ini pada akhirnya dapat menimbulkan hiperinflasi dari rongga dada.

Obstruksi pada saluran bronkiolus dapat terjadi secara parsial maupun total. Apabila obstruksi hanya sebagian, maka dapat timbul emfisema. Atelektasis dapat terjadi bila terjadi obtruksi total dan dari udara yang diserap sebelumnya. Proses patologik ini akan menimbulkan gangguan pada proses pertukaran udara di paru, ventilasi berkurang, dan hipoksemia. Pada umumnya, hiperkapnia tidak terjadi kecuali pada keadaan yang sangat berat.

Pada dinding bronkus terdapat infiltrat-infiltrat sel radang. Selain itu, terdapat peradangan pada daerah peribronkial dan di jaringan interstitiel.

Berbeda dengan bayi, anak besar dan orang dewasa dapat mentoleransi edem saluran napas dengan lebih baik. Oleh karena itu, angka morbiditas untuk terjadinya bronkiolitis pada anak besar dan orang dewasa jarang terjadi.

Manifestasi Klinis

Mula-mula terjadinya bronkiolitis akut didahului dengan infeksi saluran napas bagian atas yang relatif ringan. Infeksi saluran nafas ini dapat berupa batuk-batuk paroksismal, pilek encer, bersin-bersin dan bisa disertai demam subfebril atau tanpa demam. Kadang-kadang, pada bayi yang tidak mempunyai riwayat ataupun demam sama sekali, dapat terjadi suatu keadaan hipotermi. Gejala-gejala ini biasanya berlangsung beberapa hari.

Kemudian timbul distres pernafasan yang ditandai dengan keadaan dimana anak-anak menunjukkan gejala, seperti sesak nafas yang sifatnya progresif, pernafasan cuping hidung yang disertai dengan retraksi interkostal dan suprasternal. Pada keadaan yang berat dapat terdengar suara mengi. Keadaan ini dikompensasi dengan pernafasan Kussmaul’s (pernafasan cepat dan dalam). Pada akhirnya, anak-anak menjadi gelisah, iritabel dan tampak sianosis.

Selain itu, gejala lainnya dapat berupa kesulitan minum terutama pada bayi. Hal ini disebabkan karena frekuensi napas yang cepat sehingga menghalangi terjadinya proses menelan dan menghisap. Pada kasus yang ringan, gejala-gejala tersebut menghilang dalam kurun waktu satu sampai tiga hari hari. Sementara, pada kasus yang berat, gejalanya dapat tetap ada sampai beberapa hari dan perjalanan penyakitnya berlangsung cepat.

Pada pemeriksaan fisik, dapat dilihat adanya distres pernapasan (keadaan dimana frekuensi napas sekitar 60 x/menit, dengan pernapasan cuping hidung, penggunaan otot pernapasan tambahan, retraksi dan juga sianosis). Namun, pada bronkiolitis akut retraksi biasanya tidak dalam karena adanya hiperinflasi paru (terperangkapnya udara dalam paru). Hepar dan limpa dapat teraba karena terdorong oleh diafragma akibat hiperinflasi paru-paru. Kadang terdengar ronki basah byaring halus pada akhir fase inspirasi atau pada permulaaan fase ekpirasi. Fase ekpirasinya memanjang dan mengi pada keadaan tertentu dapat terdengar dengan jelas. Pada keadaan yang amat beratm suara pernafasan dapat tidak terdengar. Hal ini dapat dikarenakan obstruksi yang terjadi sifatnya hampir menyeluruh.

Gambaran radiologik

Gambaran radiologik foto toraks dapat memberikan gambaran normal atau hiperinflasi (hiperaerasi) paru dengan diameter anteroposterior meningkat pada foto lateral. Pada sepertiga penderita, dapat ditemukan bercak-bercak pemadatan (konsolidasi) yang tersebar merata akibat atelektasis sekunder terhadap obstruksi atau peradangan (inflamasi) alveolus.

Pemeriksaan laboratorium

Pada apusan darah tepi menunjukkan gambaran dalam batas normal. Limfopenia yang sering ditemukan pada infeksi virus lain jarang ditemukan pada brokiolitis. Pada keadaan yang berat, gambaran analisis gas darah akan menunjukkan tanda-tanda asidosis metabolik maupun metabolik, yang dapat ditandai dengan hiperkapnia, karena karbondioksida tidak dapat dikeluarkan, akibat edem dan hipersekresi bronkiolus. Pada usapan nasofaring hanya didapat flora komensal.

Diagnosis dan diagnosis banding

Berdasarkan manifestasi klinisnya yang khas tersenut, maka bronkiolitis akut harus dibedakan dengan asma yang juga dapat timbul pada usia muda. Dalam hal ini, dua keadaan ini dapat dibedakan dengan pemberian bronkodilator. Pada asma didapat respon terhadap pengobatan dengan bronkodilator, sementara pada bronkiolitis akut tidak didapat respon tersebut. Selain asma, keadaan ini harus dapat dibedakan dengan bronkopneumonia yang disertai emfisema obstruktif dan keadaan gagal jantung.

Prognosis

Serangan bronkiolitis akut ini dapat segera teratasi setelah 48 – 72 jam. Angka mortalitasnya kurang dari 1 persen. Kematian dapat terjadi dikarenakan anak jatuh dalam keadaan apnoe yang berlangsung lama atau pada keadaan asidosis respiratorik yang tidak terkoreksi atau pada keadaan dehidrasi yang timbul karena takipnoe dan kurangnya intake makanan dan minuman. Komplikasi seperti otitis media akut, pneumonia bakterialis dan gagal jantung relatif jarang dijumpai.

Pengobatan dan tata laksana

Infeksi oleh virus RSV biasanya bersifat self limiting disease, sehingga pengobatan yang ditujukan biasanya hanya berupa pengobatan suportif. Prinsip pengobatannya adalah:

1. Oksigenasi

Oksigenasi sangat penting untuk menjaga agar jangan sampai terjadi hipoksia jaringan yang justru akan lebih memperberat penyakitnya. Hipoksia jaringan terjadi akibat gangguan perfusi ventilasi dari paru-paru. Oksigenasi harus tetap diberikan walaupun anak belum dalam keadaan sianosis.

Oksigenasi dengan kadar oksigen 30 - 40% sering digunakan untuk mengatasi keadaan ini. Apabila tidak terdapat oksigen, maka anak harus ditempatkan dalam ruangan dengan kelembaban udara yang tinggi, sebaiknya dengan uap dingin (mist tent). Tujuannya unutuk mencairkan sekret pada tempat peradangan.

2. Cairan

Pemberian cairan sangat penting untuk mengoreksi keadaan asidosis metabolic dan respiratorik yang mungkin timbul dan mencegah terjadinya dehidrasi akibat keluarnya cairan melalui mekanisme penguapan tubuh (evaporasi), karena pola pernapasan yang cepat dan kesulitan minum. Jika tidak terjadi dehidrasi, dapat diberikan cairan rumatan.

Cara pemberian cairan ini bisa melalui intravena atau nasogastrik. Akan tetapi, harus kita harus hati-hati, khususnya pada pemberian cairan melalui lambung karena dapat terjadi aspirasi yang dapat memperberat sesak napas yang ada, akibat lambung yang terisi cairan menekan diafragma ke paru-paru.

3. Obat-obatan
1. Antivirus (Ribavirin)

Bronkiolitis paling banyak disebabkan oleh virus sehingga ada pendapat untuk mengurangi beratnya penyakit dapat diberikan antivirus. Ribavirin adalah obat antivirus yang bersifat virus statik. Tetapi, penggunaan obat ini masih kontroversial baik mengenai efektivitas maupun keamanannya.

The American of Pediatric merekomendasikan penggunaan ribavirin pada keadaan yang diperkirakan penyakitnya akan menjadi lebih berat seperti pada penderita bronkiolitis dengan kelainan jantung, fibrosis kistik, penyakit paru-paru kronik, immunodefisiensi, dan pada bayi-bayi premature. Penggunaan ribavirin terhadap penderita bronkiolitis dengan penyakit jantung, didapatkan bahwa ribavirin dapat menurunkan angka morbiditas dan mortalitas jika diberikan sejak awal.

Penggunaan ribavirin biasanya dengan cara nebulizer aerosol 12 - 18 jam per hari atau dalam dosis kecil.

2. Antibiotik

Penggunaan antibiotik biasanya tidak diperlukan pada penderita bronkiolitis, karena sebagian besar disebabkan oleh virus, kecuali bila didapat adanya tanda-tanda infeksi bacterial sekunder. Antibiotik yang dipakai biasanya yang bersifat broad-spectrum.

Bila diketahui etiologi penyebabnya adalah Mycoplasma pneumoniae, maka dapat dengan pemberian eritromisin.

Penggunaan antibiotik justru akan meningkatkan infeksi sekunder oleh kuman yang resisten terhadap antibiotik tersebut.

3. Bronkodilator dan Antiinflamasi (kortikosteroid)

Kedua macam obat tersebut masih kontroversial penggunaannya pada bronkiolitis. Bronkodilator merupakan kontra indikasi, karena dianggap dapat memperberat keadaan anak, karena menyebabkan anak menjadi lenih gelisah sehingga kebutuhan oksigennya akan ikut meningkat.

Namun, ada beberapa penelitian yang mengatakan bahwa penggunaan bronkodilator dan antiinflamasi dapat mengurangi beratnya penyakit dan mencegah terjadinya mengi di kemudian hari

4. Sedativa

Penggunaan golongan sedative tidak diperbolehkan, karena dapat menimbulkan depresi pernafasan. Bila memang diperlukan, maka dapat dipertimbangkan untuk penggunaan kloralhidrat.

Bronkiolitis dan Immunopatologi Spesifik

Ada pendapat bahwa bronkiolitis merupakan hasil dari reaksi kompleks imun antara non-neutralizing antibody dengan virus. Pendapat tersebut berdasarkan pengamatan di mana terjadinya infeksi oleh virus ketika umur masih muda, terutama kurang dari 6 bulan. Saat itu, antibodi yang secara pasif didapatkan dari ibu masih cukup tinggi. Namun mekanismenya masih belum jelas.

RSV-Respons IgE Spesifik

Infeksi oleh virus dapat mengakibatkan respons IgE spesifik. Timbulnya IgE spesifik berhubungan dengan derajat beratnya penyakit. Respons ini disertai peningkatan kadar histamin pada sekret hidung yang ditemukan pada anak dengan mengi akibat infeksi saluran napas bawah oleh virus RSV. Hal ini menunjukkan keterlibatan IgE pada infeksi virus, walaupun pada orang dewasa dikeluarkannya histamin oleh sel basofil kadang-kadang tidak disertai peningkatan kadar IgE.

Ada beberapa penelitian mengenai hubungan antara serum anti RSV IgE dengan kadar IgG4 dengan kecenderungan timbulnya mengi di kemudian hari. Hasil penelitian menunjukkan bahwa atopi bukan merupakan faktor risiko terjadinya bronkiolitis, tetapi respons IgE merupakan salah satu faktor yang dapat menunjukkan kecenderungan terjadinya mengi berulang.

Efek Infeksi Virus Terhadap Saluran Napas

Efek infeksi virus terhadap inflamasi saluran napas:

1. Sel epitel

Sel epitel merupakan tempat hidup virus saluran napas. Adanya infeksi ini akan menyebabkan kerusakan selama replikasi virus. Virus ini juga akan merangsang dikeluarkanya mediator inflamasi (sitokin) dan kemokin seperti interleukin 6, interleukin 8, interleukin 11, Granulocyt Macrophag Stimulating Factor (GM-CSF) dan Rantes. Dengan dikeluarkanya mediator kimia tersebut akan menyebabkan terjadinya inflamasi.

2. Sel endotel

Kelainan sel endotel akan memberikan gangguan pada saluran napas melalui dua mekanisme:

1. Terjadinya reaksi inflamasi pada sel endotel.
2. Transudasi protein plasma dari pembuluh darah ke mukosa hidung menyebabkan sekresi hidung dan bendungan.

Adanya transudasi dapat diketahui dengan pengukuran albumin dan IgG. Kedua zat tersebut akan meningkat puncaknya 2 - 4 hari setelah infeksi oleh virus. Mekanisme terjadinya transudasi ini berkaitan dengan aktivasi mediator kinin, sehingga meningkatkan permeabilitas sel endotel.

3. Granulosit

Sel neutrofil merupakan sel inflamasi yang muncul pada saat infeksi akut oleh virus. Sel ini berfungsi sebagai faktor kemotaksis seperti IL-8 dan leukotrien B4. Kompleks virus RSV dan antibodi akan merangsang IL-6 dan IL-8 yang disekresi oleh sel neutrofil, sehingga akan dilepaskan sitokin. Selain itu, virus dapat juga mengaktivasi granulosit, sel mast dan basofil.

4. Makrofag dan monosit

Adanya infeksi pada saluran pernapasan oleh virus akan menyebabkan dikeluarkanya mediator kimia dari sel makrofag dan monosit. Selama infeksi saluran napas sitokin: IL-q, TNF alfa, dan IL-8 dapat ditemukan pada sekret hidung. Pada fase akut ini, sitokin yang dikeluarkan akan menyebabkan gejala sistemik seperti demam dan malaise. Adanya interleukin I dan TNF alfa berhubungan erat dengan timbulnya mengi pada anak-anak dan dapat berkembang menjadi reaksi alergi serta asma di kemudian hari.

5. Sel T

Infeksi virus dapat merangsang sel T spesifik dan non-spesifik. Sel T ini dapat menyebabkan timbulnya asma. Ada 3 kemungkinan virus dapat menyebabkan eksaserbasi asma:

1. Sel T membantu membersihkan virus, tetapi tidak berhubungan dengan gejala asma.
2. Virus Sel T spesifik dapat menyebabkan gejala asma, tetapi bila infeksinya telah berat.
3. Infeksi virus dengan cepat mengaktivasi sel T sehingga menyebabkan inflamasi dan gejala-gejala selama infeksi. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa infeksi virus menyebabkan rangsangan terhadap sel T non-spesifik dan terjadi gangguan pada fungsi paru.

Efek Infeksi Virus Terhadap Hipereaktif Saluran Napas dan Mengi

Definisi hipereaktif saluran napas adalah apabila terjadi penurunan FEV1 sebesar > 20% setelah diberikan zat alergen seperti methacolin. Infeksi oleh virus dapat menyebabkan kenaikan hipereaktivitas saluran pernapasan pada manusia. Timbulnya reaksi ini biasanya sejak awal penyakit sampai masa akut. Hal ini dapat dibuktikan dengan terjadinya reaksi berlebihan pada penderita bronkiolitis terhadap inhalasi methacolin, histamin nitric oksida dan alergen lainnya.

Cheung dan Collageus meneliti penderita asma sedang yang terkena infeksi virus RSV. Ternyata, terjadi peningkatan respons saluran napas dan kembali normal setelah satu minggu.

Data tersebut menunjukkan bahwa infeksi virus pada saluran napas akan menyebabkan peningkatan reaktivitas saluran napas yang dapat mengakibatkan bronkokonstriksi. Efek ini dapat menetap beberapa minggu setelah infeksi akut. Yang lebih menarik, selama infeksi akut terjadi penurunan FEVI > 20%. Hal ini berhubungan dengan adanya obstruksi saluran napas.

Faktor host juga mempengaruhi terjadinya hipereaktivitas dan fungsi paru-paru. Penderita dengan riwayat alergi akan terjadi peningkatan reaktivitas bronkus yang lebih berat jika dibandingkan dengan yang tidak alergi. Salah satu penelitian prospektif menunjukan bahwa 75% anak akan mengalami serangan mengi dalam waktu 2 tahun pertama setelah bronkiolitis dan 59% dari anak ini tetap akan mengalami episode mengi 3,5 tahun kemudian. Sampai usia 5 tahun, insiden mengi pada anak pasca bronkiolitis menurun menjadi 42% dan menjadi 22% pada usia 8 - 10 tahun.

Mekanisme Kontrol Syaraf Terhadap Saluran Napas

Mekanisme rangsangan syaraf terhadap saluran pernapasan yang disebabkan oleh infeksi virus akan menyebabkan bronkokonstriksi. Melalui rangsangan syaraf parasimpatis, dikeluarkan neuropeptidase dan serabut syaraf sensoris (serabut C) atau melalui fungsi noradrenergik,-non kolinergik dengan memproduksi nitrit oksida.

Efek parasimpatis pada penderita non-asma akan menyebabkan bronkokonstriksi dan meningkatkan reaktivitas saluran napas selama infeksi oleh virus. Kerusakan yang diakibatkan oleh infeksi virus akan mengakibatkan ketidakseimbangan. Fungsi otonom dan kolinergik menjadi lebih dominan sehingga akan menyebabkan hiperreaktivitas. Kerusakan ini juga akan menyebabkan gangguan pada reseptor muskarinik (M2). Reseptor ini akan menginduksi reaksi inflamasi seperti eosinofil kationik protein, sehingga akan terjadi inflamasi pada saluran napas.

Virus menyebabkan kelainan pada lapisan epitel yang akan menimbulkan respons syaraf sensoris. Inhalasi partikel virus atau mediator inflamasi syaraf sensoris akan mengeluarkan neuropeptida dan menginduksi kontraksi sel otot polos atau dapat mencetuskan refleks bronkokonstriksi dengan cara mengaktivasi syaraf parasimpatis. Refleks bronkokonstriksi akan menyebabkan dikeluarkanya acetilkolin dan kontraksi sel otot polos lewat rangsangan reseptor muskarinik M3. Pada keadaan normal, acetilkolin akan menghambat pengeluaran acetilkolin melalui rangsangan reseptor M3 pada presinap post ganglionik parasimpatis (auto inhibitory, feedback). Virus dan mediator inflamasi ini dapat menghambat auto inhibitory feedback sehingga dikeluarkan acetilkolin dan menyebabkan bronkokonstriksi.

Serabut syaraf C juga akan terangsang akibat infeksi virus melalui dua mekanisme:

1. Serabut syaraf sensoris C akan menimbulkan refleks bronkokonstriksi oleh rangsangan otak atau menyebabkan udem dan kontraksi otot polos akibat dikeluarkanya neuropeptida seperti subtansi P dan neurokinin A.
2. Dikeluarkannya leukotrien, mediator sel mast, rangsangan parasimpatis, dan sekresi mukus akan menyebabkan obtruksi saluran napas.

Kesimpulan

Infeksi virus dapat menyebabkan gangguan fungsi paru dan asma pada semua umur, terutama pada anak-anak. Pada anak, infeksi virus RSV dapat menyebabkan mengi berulang tetapi sebagian besar bersifat sementara. Artinya, risiko ini akan berkurang dengan bertambahnya umur. Infeksi virus dini dapat menimbulkan gangguan pada sistem immun, terutama pada saluran napas sehingga bisa menjadi faktor risiko untuk terjadinya alergi dan asma.

Dari beberapa penelitian, infeksi virus pada anak dapat menyebabkan obstruksi dan gejala-gejala pada saluran napas. Mekanisme ini terjadi akibat terjadinya obstruksi dan hipereaktivitas bronkus. Hal ini dapat merupakan faktor risiko untuk terjadinya mengi berulang (asma) di kemudian hari, tetapi biasanya bersifat sementara.

Dengan bertambahnya umur maka risiko untuk terjadinya mengi akan berkurang. Komplikasi jangka panjang lainnya adalah bronkiolitis obliteran dan sindrom paru hiperlusen yang sering disebabkan oleh Adeno virus.

Kelainan saluran napas kecil dapat terjadi 13 tahun setelah bronkiolitis, terutama bila bronkiolitis didapat sebelum usia 6 bulan dan tidak berespons terhadap pemberian bronkodilator inhalasi.

Dua meknisme (hipotesis) utama terjadinya gangguan respiratorik pasca bronkiolitis adalah:

1. Infeksi virus akan merusak saluran napas atau sistem immun penderita sehingga dikeluarkanya mediator dan sitokin proinflamasi yang menimbulkan manifestasi inflamasi dan hipereaktivitas bronkus.
2. Anak atau bayi sendiri telah mempunyai faktor genetik seperti atopi atau saluran napas tersebut telah peka terhadap berbagai stimulus.

Berdasarkan bukti-bukti yang ada saat ini maka tampaknya hipotesis pertama yang banyak dianut, yaitu terjadinya inflamasi dan hipereaktivitas bronkus. Hal inilah yang akan menjadi risiko terjadinya mengi (asma) di kemudian hari, sesuai dasar terjadinya asma menurut GINA.

Daftar Pustaka

1. Edi H., Roni N. http://www.tempo.co.id/medika/arsip/012002/pus-1.htm. Tinjauan pustaka. Mengi Berulang Setelah Bronkiolitis Akut Akibat Infeksi Virus, Bagian IKA FK-UGM/IKA-RSUP Dr. Sardjito Yogyakart. 2002.
2. Mardjais Said. Dalam. Perkembangan dan Masalah Pulmonologi Anak Saat ini; Pendidikan dokter berkelanjutan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 1994; 33 : 156-59.
3. Mark LE. Acute bronchiolitis and pneumonia in infancy resulting from the respiratory syncytial virus. In ; Textbook of pediatric infectious desease, 3nd Philadelphia Saunders company, 1997: 580-90.
4. Gert F, William MB, Frans PN. et ul Asthma and immunoglobulin antibodies after Respiratory syncytial virus bronchiolitis. American journal of respiratory and critical care medicine 1998; 157: 1709-20.
5. Marry MB, Wohn MD. Bronchiolitis. In. Desease of respiratory tract in child. 2 nd Philadelphia : Saunders company, 19.87: 280-91.
6. Robert CW, Marta BS, Reinaldo D. et al. Predictive value of respiratory syncytial virus spesific IgE responses of recurrent wheezing following bronchiolitis, J Pediatr. 1986; 109:776-80.
7. Dannis MB, Cathy RN, Henry L. Increassed incidence of bronchial reactivity in children with history of bronchiolitis. J Pediatr 1981; 98: 551-55.
8. Renato TS, Duanne S, Wayne J. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999; 354 ; 541-45.
9. Darryl L, Cathlen C, Robert CW. Eosinofilia at the time of respiratory syncytial virus bronchiolitis predicts chilhood reactive airway desease. Pediatr. 2000; 105:79-83.
10. Singgurs N, Bjanarson F, Sigurbegson ef al. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatrics 1995; 95:500-505.
11. Paul HP, Umar RK, Cristopher B. Evaluation of an evidence based guidline for bronchiolitis. Pediatrics. 1999; 104: 1334-41.
12. Kennet MC. Respirator syncytial virus infection. In. Textbook of pediatrics. 12nd Saunders company 1997; 147-51.