KARSINOMA YANG TIDAK DIKETAHUI ASALNYA
Sebanyak 3% secara histologis letak asal sebuah karsinoma tidak dapat diidentifikasi.
Definisi
dari karsinoma yang tidak diketahui asalnya selalu berubah dari satu
penelitian ke penelitian lain; namun, untuk menentukannya harus
dilakukan biopsi tumor dan melalui pemeriksaan
fisik yang lengkap dimana mencakup pemeriksaan kepala dan leher, rektal,
pelvis, dan payudara; foto rontgent thorax; pemeriksaan darah lengkap;
urinalisis; dan pemeriksaan feces untuk melihat kemungkinan adanya
darah. Bila semua hasil pemeriksaan tidak dapat menunjukkan dimana lesi
primer dan hasil biopsi tidak konsisten dengan tumor primer pada letak
dilakukannya biopsi, perlu dipikirkan adanya sebuah karsinoma yang tidak
diketahui asalnya. Kebanyakan dari karsinoma ini adalah adenokarsinoma
atau undifferentiated tumor; kadang-kadang sering juga,
karsinoma sel squamos, melanoma, sarcoma, dan tumor neuroendokrin dapat
juga terjadi dengan letak asal primernya yang tidak dapat ditentukan.
Sekitar 15 – 25% penderita letak asal primernya tidak dapat
diidentifikasi walau setelah dilakukan pemeriksaan postmortem.
A. DEFINISI
Gejala
atau tanda pertama adanya kanker sering kali dikaitkan dengan
ditemukannya metastase ke daerah viseral atau ke nodus limphatik. Pada
kebanyakan penderita, pemeriksaan klinik rutin dengan pemeriksaan
riwayat penyakit yang komprehensif, pemeriksaan fisik lengkap, hitung
jenis darah, pemeriksaan secara kimiawi, dan pemeriksaan radiologi yang
sesuai dengan gejala atau tanda spesifik dapat mengindentifikasi tumor
primer. Penderita yang setelah dilakukan pemeriksaan klinik lengkap,
tumor primer tidak dapat ditemukan, dapat dikatakan menderita kanker
yang tidak diketahui asalnya. Hanya sedikit penderita tersebut bila
dilakukan pemeriksaan klinik dan patologis lanjutan dapat menemukan
lokasi tumor primernya, dan sekitar 80% penderita tidak dapat
diidentifikasi tumor primernya selama dilakukan pemeriksaan klinik.
Karsinoma yang tidak diketahui asalnya (Carcinoma of unknown primary
(CUP)) di definisikan sebagai ditemukan satu atau lebih metastasis
tumor pada pemeriksaan rutin, termasuk pemeriksaan riwayat penyakit dan
pemeriksaan fisik lengkap, pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan urine,
foto rontgen thorax, dan pemeriksaan histologis, gagal untuk
mengidentifikasi lokasi asal tumor primernya. Dengan kata lain, CUP
adalah ditemukannya sel keganasan (kanker) disuatu tempat dalam tubuh,
tapi tempat pertama kali tumor ini berkembang (lokasi tumor primer)
tidak dapat ditemukan. Keadaan ini terjadi pada sekitar 2 – 4% dari
penderita kanker.
CUP
dapat digambarkan sebagai kelompok dari bermacam-macam tipe kanker yang
kesemuanya dapat dikenali berdasarkan lokasinya atau tempat dalam tubuh
dimana kanker ini telah menyebar (bermetastase) dari bagian lain tubuh.
Sebuah kanker dapat dikatakan sebagai CUP bila tidak dapat
menentukannya berdasarkan hasil pemeriksaan darimana kanker itu mulai
tumbuh. Karena seluruh penyakit ini tidak serupa, kemungkinan untuk
kembali sembuh dan pemilihan terapinya mungkin berbeda untuk
masing-masing penderita.
Pola
bagaimana CUP ini bisa menyebar dapat memberikan informasi yang
membantu dalam menentukan dimana awal mulanya tumor itu berasal. Sebagai
contoh, metastase paru-paru umumnya sering terjadi pada kanker yang
berasal dibawah diafragma. Kebanyakan penelitian besar menunjukkan bahwa CUP sering diawali dalam paru-paru atau pankreas. Mungkin juga dapat berawal dalam kolon, rektum, payudara atau prostat.
Hal
penting dalam usaha untuk menentukan dimana kanker itu berawal adalah
dengan melihat bagaimana bentuk selnya dengan bantuan mikroskop
(Histologi).
B. ETIOLOGI, INSIDENSI, DAN EPIDEMIOLOGI
ETIOLOGI
Pada
penderita dengan kanker primernya yang tetap tidak dapat ditemukan,
letak primernya diperkirakan kecil atau setidaknya mengalami kemunduran
secara spontan. Penelitian melalui autopsi sebelum adanya pemeriksaan CT
scan atau MRI mendapatkan pada 85% penderita yang tidak dapat
diidentifikasikan tumornya memiliki tumor primer yang berukuran kecil,
biasanya di pankreas, paru-paru, dan di gastrointestinal; dengan
penggunaan CT scan dan MRI didapatkan pada 50 – 70% penderita.
INSIDENSI DAN EPIDEMIOLOGI
Sekitar
3% dari seluruh penderita kanker yang bermetastase tidak diketahui
darimana asalnya, sekitar 50,000 sampai 60,000 kasus pertahun di Amerika
Serikat. Di Amerika keadaan ini mencakup 5 – 15% dari semua keganasan.
Mortalitas dan morbiditasnya, secara keseluruhan angka kemampuan bertahan hidup 5 tahun (5-years survival rate) kurang dari 10%. Kebanyakan prognosisnya buruk, dengan rata-rata bertahan hidup 5 – 6 bulan.
Frekuansi
terjadinya CUP sama besar pada pria dan wanita dengan rasio kejadian
CUP pada pria dan wanita 1 : 1, namun demikian terkadang CUP ini sedikit
lebih sering terjadi pada pria dibanding wanita. Ini dimungkinkan
terjadi karena fakta bahwa pria lebih sering terkena kanker dari wanita.
Insiden
tertinggi terjadinya CUP pada usia dekade enam kehidupan, sekitar usia
59 tahun dan insidensinya terus meningkat sesuai dengan meningkatnya
usia.
C. PERTIMBANGAN SECARA BIOLOGI
Sifat
biologi dari CUP sangat unik. Pada kira-kira 25% penderita, lokasi
primer dapat dibuktikan selama perjalanan penyakitnya; pada sekitar 57%
penderita, lokasi primernya dapat didiagnosa setelah dilakukan autopsi;
tapi pada hampir 20%, lokasi primernya tetap tidak dapat ditemukan walau
dengan autopsi. Kanker seperti CUP seringnya terlihat dengan pola
penyebaran metastase yang tidak seperti biasanya (contoh: pada kanker
pankreas dengan metastase tulang). Fakta bahwa banyak tumor besar muncul
pada daerah yang jauh dari lokasi asal yang seharusnya sesuai dengan
genetik lesi yang agresif. Pada penelitian mikrosatelit DNA
memperlihatkan pola genetik yang muncul pada metastase nodus lympatikus
servikal dapat ditemukan serupa secara morfologi yang normal pada
jaringan aerodigestif. Dari data yang didasarkan pada bukti klinik bahwa
metastase dapat berasal dari lesi primer yang sangat kecil.
D. MANIFESTASI KLINIK, PATHOLOGI, DAN DIAGNOSIS
MANIFESTASI KLINIK
PEMERIKSAAN RIWAYAT PENYAKIT DAN PEMERIKSAAN FISIK
Penderita
CUP datang dengan bermacam-macam tanda dan keluhan penyakit, termasuk
adanya fatique, kehilangan berat badan, gejala sistemik adanya rasa
sakit, perdarahan abnormal, pembengkakan abdomen, massa di subkutan, dan
lymphadenopathy. Begitu dipikirkan adanya CUP, tindakan selanjutnya
harus secara rasional untuk mengidentifikasi lokasi primer atau untuk
menentukan sub kategori metastase atau riwayat penyakit untuk menentukan
terapi yang optimal. Melalui riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik
diharapkan dapat menjawab petunjuk yang mengarah pada lokasi primer.
Penderita harus ditanyakan apakah ada rasa sakit didaerah epigastrium,
yang bila rasa sakit itu ada, dapat diperkirakan kemungkinan adanya
karsinoma pankreas atau keganasan gastrointestinal lainnya. Gejala yang
timbul dapat menunjukkan lokasi (contoh: adanya gejala batuk-batuk,
hematochezia, hemoptisis, perubahan dalam kebiasaan berkemih, perdarahan
vagina yang abnormal, gangguan pada puting susu) yang dapat secara
spesifik digunakan dalam mendiagnosis. Pekerjaan yang berkaitan dengan
asbes, sebagai contoh, dapat dihubungkan dengan kemungkinan terjadinya
mesothelioma. Kebiasaan merokok dapat dikaitkan dengan adanya kanker
paru-paru. Riwayat adanya lesi di kulit, polipektomi kolon, dilatasi dan
kuretase, atau biopsi prostat harus dicari riwayat penyakitnya.
97%
penderita mengaku adanya keluhan didaerah metastasis. Daerah yang
sering dan umum sebagai tempat metastasis dapat terlihat pada tabel
berikut ini :
Tabel 1. Daerah yang sering menunjukkan gejala
|
Daerah
|
%
|
Range (%)
|
|
Nodus lymphatikus
Paru – paru
Tulang
Hepar
Otak
Pleura
Kulit
Peritoneum
|
26
17
15
11
8
7
5
4
|
14 – 37
16 – 19
13 – 30
4 – 19
7 – 10
2 – 12
0 – 22
1 – 6
|
Tabel 2. Daerah metastasis yang sering terkena
|
Daerah
|
%
|
Range (%)
|
|
Nodus lymphatikus
Hepar
Tulang
Paru-paru
Pleura
Peritoneum
Otak
Kelenjar adrenal
Kulit
Sumsum tulang
|
41
34
29
27
11
9
6
6
4
3
|
20 – 42
33 – 43
29
26 – 31
11 – 12
-
6
4 – 6
-
-
|
Gejala
non spesifik juga dapat ditemukan seperti : anorexia, kehilangan berat
badan, dan fatique. Pada diagnosa, lebih dari 50% penderita (59%)
memiliki daerah metastasis lebih dari dua.
· Riwayat Penyakit
Gambaran
klinik dari CUP tergantung dari organ atau daerah yang terkena oleh
metastase lesi tumor. Oleh karena gambarannya bermacam-macam pada
masing-masing penderita. Tanda dan gejala yang timbul dapat memberikan
petunjuk organ yang terkena tumor; kadang pemeriksaan lanjutan dapat
menemukan asal tumor primernya. Pemeriksaan riwayat penyakit yang teliti
merupakan aspek yang penting pada beberapa penderita CUP. Riwayat
penyakit harus lengkap, secara sistematik dan komprehensif. Perhatian
khusus diberikan pada riwayat penyakit dahulu. Adanya operasi sebelumnya
perlu dicatat, dan hasil patologi terdahulu harus juga diperhatikan.
· Pemeriksaan Fisik
Seperti
halnya dengan riwayat penyakit, temuan pemeriksaan fisik juga beragam
pada masing-masing penderita. Pemeriksaan positif pada organ yang
diperiksa dapat menjadi petunjuk dimana letak tumor primer. Semua
penderita harus dilakukan pemeriksaan klinik secara lengkap, termasuk
pemeriksaan payudara dan daerah pelvis pada wanita dan pemeriksaan
testis dan prostat pada pria. Bila terdapat servikal lymphadenopathy
dengan gambaran histologis sel squamos atau undifferentiated cell,
pemeriksaan telinga, hidung dan tenggorokan perlu dilakukan walaupun
tidak ada keluhan, untuk mencari asal tumor primer. Pada penderita
wanita dengan lymphadenopathy inguinal dengan gambaran histologis sel
squamos, pemeriksaan PAP smear dan kolpokospik seviks juga perlu dilakukan.
· Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium perlu dilakukan untuk memeriksa beberapa hal berikut ini :
· Hitung jenis darah
· Elektrolit
· Fungsi hepar dan ginjal
· Evaluasi kalsium, albumin, dan phosphat
Penggunaan
tumor marker (penanda tumor) tidak dianjurkan pada semua penderita.
Hanya pada keadaan tertentu penanda tumor ini dapat berguna dalam
penanganan keganasan. Tes antigen kanker 125, digunakan hanya pada
wanita dengan gangguan peritoneal adenokarsinoma CUP. Antigen prostate-spesific digunakan
pada pria dengan adenokarsinoma (khususnya dengan metastase ke tulang).
Beta human chorionic gonadotropin dan alpha-fetoprotein digunakan pada
pria dengan keganasan undifferentiated (khususnya dengan tumor midline)
· Pemeriksaan Radiologis
Pemeriksaan
pertama radiologi pada pemeriksaan foto rontgen dada. Pemeriksaan
radiologisnya disesuaikan secara klinis. Daerah ini paling banyak
diperdebatkan dalam penanganan CUP. Pemeriksaan CT scan dan pemeriksaan
endoskopik lainnya harus dibatasi pada keadaan tertentu saja.
Pada
keadaan tertentu dapat dilakukan pemeriksaan CT scan kepala dan leher
dapat dilakukan pada penderita metastase karsinoma sel squamos pada
nodus limfatikus servikal. Pemeriksaan CT scan pada daerah dada,
abdomen, dan pelvis pada penderita baik yang poorly differentiated adenocarcinoma atau undiferentiated carcinoma: Beberapa penderita diantaranya dengan germ cell cancer
dapat memberikan respon terhadap pengobatan. Pemeriksaan CT scan
abdomen dan pelvis pada penderita wanita dengan abdominal adenokarsinoma
dimana banyak diantaranya yang terkena karsinoma ovarium. Mammogram
dapat dilakukan pada setiap penderita wanita dengan adenokarsinoma
(khususnya pada tumor yang estrogen dan progesteron reseptor positif).
Pemeriksaan
tulang dapat dilakukan hanya pada penderita yang mengeluh adanya
gangguan rasa nyeri di tulang atau kadar kalsium yang abnormal dan
alkaline phosphatase abnormal dalam serumnya.
· Pemeriksaan Lainnya
Tidak
ada aturan yang mengharuskan dilakukan pemeriksaan endoskopi secara
rutin. Endoskopi gastrointestinal atas dan bawah dapat dilakukan hanya
untuk memeriksa adanya tanda klinik gangguan gastrointestinal atau hasil
laboratorium yang abnormal. Penggunaan prosedur endoskopi pada
penderita yang asimptomatis tidak ada gunanya dan biasanya tidak dapat
menemukan daerah asal tumor. Panendoskopi daerah kepala dan leher harus
dilakukan pada penderita dengan karsinoma sel squamos atau undifferentiated carcinoma pada nodus limfatikus cervikal.
Evaluasi
secara patologi dari spesimen tumor dari biopsi sangat penting pada
pemeriksaan penderita dengan CUP. Setiap usaha biopsi memerlukan
spesimen dengan ukuran yang cukup baik pada biopsi untuk dilakukannya
evaluasi secara patologi. Jika hasil biopsi tidak cukup baik untuk
dilakukannya pemeriksaan, sebaiknya dilakukan kembali eksisi biopsi.
· Pemeriksaan Histologis
Dengan mikroskop biasa, dapat ditentukan gambaran sub kelompok tumor sebagai berikut :
· Well-differentiated dan moderate differentiated adenocarcinoma (60%).
· Karsinoma sel squamos (5%)
· Poorly differentiated adenocarcinoma atau undifferentiated carcinoma (30%)
· Poorly differentiated malignant neoplasm (5%).
Well-differentiated dan moderate differentiated adenocarcinoma merupakan tumor yang paling sering ditemukan pada spesimen biopsi, diikuti dengan poorly differentiated adenocarcinoma atau undifferentiated carcinoma, dan terakhir, karsinoma sel squamos dan poorly differentiated neoplasm.
Terkadang,
penderita dapat menunjukkan gambaran histologis sarkoma atau melanoma
dan oleh karenanya perlu di perlakukan dan dievaluasi secara tepat. Saat
mikroskop biasa tidak dapat memberikan hasil diagnosik (contohnya pada poorly differentiated adenonocarcinama atau pada undifferentiated neoplasm),
test khusus yang lebih jauh diperlukan untuk mengidentifikasi tipe
tumor secara tepat, untuk menentukan asal daerah tumor primer, dan untuk
menuntun pada terapi yang tepat.
Dengan
menggunakan pewarnaan immunohistokimia, mikroskop elektron, serta
teknik molekular dan sitogenik, terkadang gambaran histologis pasti dari
lymphoma, germ cell neoplasm, melanoma, atau Hodgkin disease dapat di diagnosa.
· Pemeriksaan Patologi
Aspek
yang paling penting pada penderita CUP adalah dengan dilakukannya
pemeriksaan biopsi jaringan dengan menggunakan mikroskop cahaya,
imunohistokimia, penelitian ultrastruktural, immunophenotyping, dan
analisa biologi molekuler dan karyotipe. Pertama, biopsi yang dilakukan
harus benar sehingga dapat dipakai dalam menentukan keganasan. Seorang
ahli klinik harus bekerjasama dengan ahli patologi dalam mengevaluasi
spesimen tumor. Rencana yang dilakukan pada pemeriksaan jaringan adalah
sebagai berikut :
- Pemeriksaan dengan menggunakan mikroskop cahaya, analisa histokimia, dan analisa immunohistokimia.
- Pemeriksaan isolasi DNA dan RNA atau evaluasi genetik dan immunologi.
- Analisa ultrastruktural
Pemeriksaan suspensi satu sel tumor dipakai dalam analisis sitogenik.
Jika
analisa secara histologi gagal untuk memeriksa jaringan asal tumor
(contoh: formasi glandula pada adenokarsinoma, psammoma bodies pada
kanker ovarium dan kanker tiroid, atau gambaran spindle pada sarkoma),
pemeriksaan histokimia khusus mungkin dapat sangat berguna. Sebagai
contoh, ditemukannya cairan mucin berguna dalam menentukan keganasan
jenis poorly differentiated adenocarcinoma. Pemeriksaan mikroskopis menunjukkan bahwa 60% dari tumor CUP adalah jenis well atau mederate differentiated adenocarcinoma, 30% jenis poorly differentiated carcinoma / adenocarcinoma dan 5% jenis poorly differentiated malignant neoplasms. Pada poorly differentiated neoplasma, penelitian immunohistokimia, sitogenik, dan biomolekuler dapat berguna dalam mengidentifikasi sarkoma, germ cell carcinoma,
limphoma, keganasan neuroendokrin (termasuk melanoma), dan tumor
lainnya yang dalam mendiagnosisnya disarankan untuk dilakukannya
pendekatan khusus.
Dibawah ini ada beberapa pemeriksaan lanjutan yang direkomendasikan dalam menentukan lokasi tumor primer.
Tabel 3. Pemeriksaan yang direkomendasikan dengan menggunakan mikroskop.
|
DIAGNOSIS
|
PEMERIKSAAN KLINIK
|
PEMERIKSAAN PATOLOGIS
|
|
Adenokarsinoma
(poorly differentiated adenocarcinoma)
|
· CT scan thorax, abdomen
· Pria : serum PSA
· Wanita: mammogram
· Pemeriksaan radiologi/endokospi tambahan untuk mengevaluasi gejala, tanda dan nilai laboratorium yang abnormal.
|
· Pria : pewarnaan PSA
· Wanita: pewarnaan reseptor estrogen dan progesteron. (jika secara klinik dicurigai adanya metastase kanker payudara)
|
|
Poorly differentiated carcinoma
|
· CT scan thorax, abdomen
· Serum hCG, AFP
· Pemeriksaan radiologi/endokospi tambahan untuk mengevaluasi gejala, tanda dan nilai laboratorium yang abnormal.
|
· Pewarnaan immunoperoksida
· Pemeriksaan mikroskop elektron (jika mikroskop elektron tidak mendapat hasil)
· Analisis molekuler genetik (perlu dipikirkan pada pria muda dengan gambaran extragonadal germ cell tumor)
|
|
Squamous carcinoma nodus servikal
|
· Laringoskopi direk dengan biopsi nasopharinx, pharinx, hypopharinx, larynx
· Bronkoskopi fiber optik (jika laringoskopi negatif)
| |
|
Squamous carcinoma nodus inguinal
|
· Pemeriksaan lengkap di daerah perineal (termasuk pemeriksaan pelvis)
· Anoskopi
· Cystoskopi
| |
E. PATOFISIOLOGI
Dalam
mengevaluasi CUP, ahli patologi memegang peranan yang cukup penting.
Pemeriksaan spesimen secara histologis, immunohistokimia, dan jika
tersedia pemeriksaan dengan mikroskopik elektron penting dalam
memecahkan teka-teki dalam CUP. Pemeriksaan patologi memberikan tuntunan
bagi pemeriksaan klinik yang tepat. Sama halnya dengan hubungan antara
ahli patologi, onkologi dan ahli pemeriksaan klinik yang penting dalam
menentukan CUP.
Pemeriksaan patologis yang cukup rumit berhubungan dengan derajat diferensiasi dari tumor. Untuk well-differentiated atau moderate differentiated tumor, diagnosis patologis adanya kanker epitel versus lymphoma, sarkoma, melanoma atau sel benih tumor sering ditemukan.
Secara
patofisiologis, seluruh kanker berasal dari sel tunggal. Kemudian sel
tersebut mulai berreplikasi, bentuk pertama ini secara klinik dapat
dideteksi sebagai massa ditempat pertama sel tersebut tumbuh dan mungkin
juga bermetastase ke organ lain. Namun demikian pada beberapa situasi,
replikasi sel bermetastase ke daerah lain lebih awal dan gagal untuk
tumbuh di daerah asal tumor. Ini menimbulkan kegagalan dalam mendeteksi
tumor primer, sementara daerah lainnya secara klinik dapat dideteksi.
F. PROGNOSIS
Pada
kebanyakan kasus, semua prognosisnya buruk. Rata-rata bertahan hidupnya
kurang dari 1 tahun. Namun demikian, beberapa kelompok penderita dapat
kembali sembuh dan dapat bertahan hidup lebih lama.
Secara
umum, waktu bertahan hidup pada penderita dengan CUP sekitar 3 sampai 4
bulan; namun demikian pada beberapa penelitian terbaru dilaporkan
durasi waktu bertahan hidup 5 sampai 12 bulan.
Kebanyakan
penderita (55% sampai 85%) meninggal pada 1 tahun pertama; 5% - 10%
bertahan sampai 5 tahun seperti terlihat pada tabel dibawah ini.
Tabel 4. Tabel survival rate penderita CUP
|
Bulan
|
Jumlah penderita
|
Survival
|
(95% CI%)
|
|
6
12
24
36
46
60
72
84
|
626
391
170
93
58
37
16
6
|
66%
46%
25%
18%
14%
11%
10%
6%
|
(63%,69%)
(42%,49%)
(22%,28%)
(15%,21%)
(11%,17%)
(9%,14%)
(7%, 13%)
(7%,12%)
|
Faktor yang memperburuk prognosa :
- Laki – laki
- Gambaran histologis adenokarsinoma
- Banyaknya organ yang terkena
- Terkait dengan hepar
- Supraclavicular lymphadenopathy
Faktor yang menguntungkan dalam prognosa :
- Nonsupraclavicular lymphadenopathy
- Gambaran histologi neuroendokrin
- Penelitian terbaru pada 1,000 penderita menunjukkan beberapa sub kelompok. Beberapa diantaranya terdapat pada tabel berikut ini :
Tabel 5. Median survival prognosa pada beberapa sub kelompok
| |
Median
|
Survival time
| |
|
40
Organ yang metastase <3
Nonadenokarsinoma
Tidak terkait hepar, tulang, adrenal, atau pleura
|
24
Metastase ke hepar
Histologi nonneuroendokrine
|
5
Metastase ke hepar
Histologi neuroendokrin
Usia > 61.5 tahun
|
5
Metastase adrenal
|
Karsinoma
sel squamos nodus limpatikus servikal dengan terapi radiasi (dengan
atau tanpa operasi), beberapa penderita dapat hidup lebih lama.
Karsinoma sel squamos nodus limpatikus inguinal dengan terapi operasi
radikal atau eksternal radiasi juga dapat membuat penderita bertahan
hidup lebih lama. Adenokarsinoma di axilla pada penderita wanita dengan
penanganan yang tepat (seperti, ipsilateral mastektomi dan kemoterapi
adjuvan), daya bertahan hidupnya sama dengan daya bertahan hidup pada
penderita dengan kanker payudara derajat II. Adenokarsinoma pada kavum
peritoneal, daya bertahan hidupnya sama dengan penderita kanker ovarium
derajat III yang dikemoterapi dengan carboplatin dan paclitaxel. Pada
pria, adenokarsinoma dengan metastase hanya ditulang dapat diterapi
dengan terapi penghilangan androgen dan daya bertahan hidupnya sama
dengan penderita kanker prostat D2. Undifferentiated neoplasm atau poorly differentiated carcinoma : beberapa penderita dapat diobati dengan kemoterapi sistemik dengan cisplatin karena beberapa penderita dapat mempunyai germ cell neoplasm. Well-differentiated dan moderate differentiated adenocarcinoma, pengobatan dengan carboplatin, paclitaxel, dan kemoterapi oral etoposide terapi dapat memberikan respon pada 40% penderita.
G. DIAGNOSIS
Beberapa evaluasi yang direkomendasikan dalam mendiagnosis CUP dapat dilihat pada tabel berikut ini.
Tabel 6. Evaluasi pada diagnosis CUP
Pemeriksaan riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik lengkap
(perhatian pada wanita, pemeriksaan payudara dan pelvis; pada pria,
pemeriksaan testis; dan pada seluruh penderita, pemeriksaan kepala/leher
dan pemeriksaan rektal).
Pemeriksaan hitung jenis darah.
Profil kimiawi
Urinalisis
Pemeriksaan feses terhadap adanya darah.
Pemeriksaan rontgen dada
Pengambilan
contoh jaringan dengan melakukan biopsi awal. Pemeriksaan patologi yang
akurat diperlukan dalam mendiagnosis CUP. 4 sub tipe gambaran
histologis CUP dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop biasa, seperti
yang digambarkan berikut ini:
Pewarnaan imunoperoxide dilakukan pada semua kasus CUP dengan tipe poorly differentiated carcinomas. Tabel berikut ini memperlihatkan bagaimana pewarnaan immunoperoxide digunakan dalam membedakan tipe CUP.
Tabel 7. Pewarnaan Immunoperoxide dalam diferensial diagnosis pada CUP
| | | |
Pewarnaan
|
Imunoperoxide
| |
|
TIPE TUMOR
|
Cytokeratin
|
Leukosit
antigen
|
S100 protein, HMB 45
|
Neuron-spesifik enolase, chromogranin
|
Vimentin desmin
|
|
Carcinoma
Lymphoma
Melanoma
Sarcoma
Neuroendokrin
|
+
-
-
-
+
|
-
+
-
-
-
|
-
-
+
-
-
|
±
-
±
-
+
|
-
-
-
+
-
|
Mikroskop
elektron perlu dipikirkan untuk digunakan bila tumor tidak dapat
diidentifikasi dengan mikroskop biasa. Biasanya lokasi tumor primer
ditemukan pada lokasi berikut ini :
Tabel 8. Lokasi primer (di diagnosa pada masa penderita hidup atau saat auotopsi)
|
Lokasi Primer
|
%
|
|
Paru – paru
Pankreas
Ovarium
Ginjal
Colorectal
Gaster
Hepar
Prostat
Payudara
Adrenal
Thyroid
Traktus urinarius/Vesika urinaria
Esophagus
Lymphoma
Kantung empedu/duktus biliaris
Testis
Mesothelioma
Uterus
Lain-lain
Total
|
23.7
21.1
6.4
5.5
5.3
4.6
4.3
4.1
3.4
2.2
2.2
1.9
1.5
1.5
1.2
1
0.5
0.3
9.3
100
|
TERAPI KARSINOMA YANG TIDAK DIKETAHUI ASALNYA
Ada
beberapa terapi yang digunakan secara tunggal atau dikombinasikan
dengan terapi lainnya dalam mengobati CUP, diantaranya sebagai berikut :
- Pembedahan ( mengangkat keluar kanker melalui operasi)
- Terapi radiasi ( menggunakan sinar-x dosis tinggi untuk membunuh sel kanker)
- Kemoterapi (menggunakan obat yang dapat membunuh sel kanker)
- Terapi hormon (menggunakan hormon untuk menghentikan pertumbuhan tumor)
Terapi
dengan pembedahan paling sering dilakukan pada CUP, dimana kanker dan
jaringan sehat disekitarnya diangkat keluar. Operasi yang dilakukan
tergantung dimana kanker itu ditemukan. Jika kanker telah menyebar ke
nodus limfatik, kelenjar tersebut harus diangkat (lymph node disection).
Bila yang terkenanya kelenjar di daerah lipat paha, operasinya disebut
diseksi kelenjar getah bening superfisial. Bila kanker menyebar ke nodus
limfatik dan jaringan sekitarnya, kita harus mengangkat jaringan
sekitar tumor yang lebih luas. Bila otot, syaraf dan jaringan lain di
daerah leher diangkat, ini disebut diseksi radikal di daerah leher.
Ekcisi atau biopsi tumor digunakan untuk membantu dalam evaluasi
patologik dalam menentukan lokasi asal tumor. Penggunaan terapi
pembedahan seperti yang dilakukan pada keadaan sebagai berikut:
· Penderita wanita dengan CUP nodus limfatikus aksilaris dilakukan mastektomi ipsilateral.
· Penderita dengan squamous cell carcinoma nodus limfatikus servikal dilakukan diseksi jika terapi radiasi tidak dapat dilakukan.
· Pada penderita dengan metastatis tumor soliter, eksisi lengkap harus dilakukan.
Terapi
radiasi menggunakan sinar-X atau sinar dengan energi tinggi untuk
membunuh sel kanker dan mengcilkan tumor. Radiasi dapat digunakan
tunggal atau dilakukan sebelum/sesudah terapi pembedahan.
Kemoterapi
menggunakan obat-obatan yang dapat membunuh sel kanker. Kemoterapi
dapat diberikan secara per-oral atau secara intra vena maupun intra
muskuler. Kemoterapi dikatakan sebagai terapi sistemik karena obat masuk
kedalam aliran darah dalam tubuh dan membunuh sel kanker dalam tubuh.
Kemoterapi dapat diberikan tunggal atau diberikan setelah terapi
pembedahan. Terapi yang diberikan setelah dilakukannya operasi tapi
tidak ditemukan sel kanker disebut terapi adjuvant.
Terapi
hormon digunakan untuk menghentikan hormon yang membantu tumbuhnya sel
kanker. Ini dapat dimungkinkan dengan menggunakan obat yang dapat
merubah kerja hormon atau pembedahan yang mengangkat organ pembuat
hormon, seperti pada testis (orchectomy).
Pada penderita keganasan harus diberikan diet seimbang.
Tujuan
dari terapi dengan obat-obatan adalah untuk menurunkan morbiditas,
mencegah komplikasi, dan menyembuhkan penyakit. Zat sitotoksik dapat
menyebabkan lisisnya tumor. Carboplatin, paclitaxel, dan etoposide dapat
dipakai bersamaan. Cisplatin, etoposide, dan bleomycin digunakan dalam
terapi kombinasi.
Tabel 9. Beberapa obat-obatan yang dipakai dalam terapi CUP
|
NAMA OBAT
|
Carboplatin (paraplatin) – analog dengan cisplatin. Efekasi sama dengan cisplatin tapi dengan toksisitas rendah.
Dosis à Total dosis (mg) = (target AUC) x (GFR=25), AUC (Area Under plasma Concentration-time curve à mg/mL/menit) dan GFR dalam mL/menit
|
|
DOSIS DEWASA
|
Terapi kombinasi : 300 mg/m2 q4wk
|
|
DOSIS ANAK
|
-
|
|
KONTRAINDIKASI
|
Hipersensitif; supresi sumsum tulang
|
|
INTERAKSI
|
Nefrotoksik yang meningkat dengan penggunaan aminoglikosida dan obat lainnya yang bersifat nefrotoksik
|
|
KEHAMILAN
|
Tidak aman bagi wanita hamil
|
|
PENCEGAHAN
|
Monitor fungsi sumsum tulang
|
|
NAMA OBAT
|
Cisplatin (Platinol) – Inhibisi sintesa DNA dan proliferasi sel yang menyebabkan denaturasi rantai DNA
|
|
DOSIS DEWASA
|
20 mg/m2 IV hari 1-5, ulangi q3-4 wk
|
|
DOSIS ANAK
|
-
|
|
KONTRAINDIKASI
|
Hipersensitif; gangguan ginjal; myelosupresi; gangguan pendengaran
|
|
INTERAKSI
|
Meningkatkan toksisitas bleomycin dan asam ethacrynic
|
|
KEHAMILAN
|
Tidak aman bagi wanita hamil
|
|
PENCEGAHAN
|
Disarankan
hidrasi adekuat sebelum dan 24 jam setelah pemberian cisplatin untuk
mengurangi resiko nefrotoksik; myelosupresi, ototoksik, mual dan
muntah yang mungkin muncul.
|
|
NAMA OBAT
|
Bleomycin
(blenoxane) – antibiotik glikopeptida yang menghambat sintesa DNA.
Untuk meringankan terapi pada beberapa keganasan.
|
|
DOSIS DEWASA
|
30 U qwk/siklus
|
|
DOSIS ANAK
|
-
|
|
KONTRAINDIKASI
|
Hipersensitif; gangguan ginjal; gangguan fungsi paru-paru
|
|
INTERAKSI
|
Menurunkan
kadar digoksin dan fenitoin dalam plasma; cisplatin mungkin dapat
meningkatkan toksisitas bleomycin bila diberikan secara sistemik.
|
|
KEHAMILAN
|
Tidak aman bagi wanita hamil
|
|
PENCEGAHAN
|
Hati-hati
pada penderita dengan gangguan ginjal; kemungkinan disekresikan pada
air susu ibu; menyebabkan mutagenesis dan toksik pada paru-paru (10%);
reaksi ideosinkratik yang mirip dengan reaksi anaphilaksis (1%);
monito terhadap efek samping selama dan sesudah terapi; fenomena
vasooklusif dengan nekrosis pada jari-jari; kerusakan permanen pada
matrik kuku.
|
|
NAMA OBAT
|
Paclitaxel (Taxol) – Mekanisme kerjanya adalah polimerasi dan stabilisasi mikrotubulin.
|
|
DOSIS DEWASA
|
175 mg/m2 IV lebih 3 jam q3wk atau 135 mg/m2 IV lebih 24 jam q3wk
|
|
DOSIS ANAK
|
-
|
|
KONTRAINDIKASI
|
Hipersensitif; neuropati peripheral; supresi sumsum tulang; gangguan hepar; penyakit jantung hebat.
|
|
INTERAKSI
|
Pemberian dengan cisplatin dapat meningkatkan myelosupresi.
|
|
KEHAMILAN
|
Tidak aman bagi wanita hamil
|
|
PENCEGAHAN
|
Premedikasi
dengan steroid dan bloker H1 dan H2 untuk mengurangi resiko reaksi
hipersensitifitas; myelosupresi, alopecia, arthralgia/myalgia dan
aritmia jantung yang mungkin terjadi.
|
|
NAMA OBAT
|
Etoposid (Toposar, VePesid) – Inhibisi topoisomerase II dan menyebabkan rusaknya rantai DNA.
|
|
DOSIS DEWASA
|
100 mg/m2 IV 1-5 hari
|
|
DOSIS ANAK
|
-
|
|
KONTRAINDIKASI
|
Hipersensitif; pemberian IT dapat menimbulkan kematian.
|
|
INTERAKSI
|
Dapat
memperlama efek warfarin dan meningkatkan cleareance methotrexate;
cyclosporin dan etoposid dapat memberikan efek sitotoksik terhadap sel
tumor.
|
|
KEHAMILAN
|
Tidak aman bagi wanita hamil
|
|
PENCEGAHAN
|
Perdarahan dan myelosupresi hebat dapat terjadi.
|
TERAPI BERDASARKAN STAGING TUMOR
STAGING KARSINOMA CUP
Ketika
didiagnosa sebagai kanker, beberapa tes lanjutan biasa dilakukan untuk
melihat apakah sel kanker telah menyebar ke organ lain dalam tubuh. Ini
disebut sebagai Staging. Namun, saat CUP di diagnosa,
sejumlah tes dan beberapa tipe tes yang dilakukan berbeda untuk
masing-masing penderita. Pilihan terapi didasarkan pada kanker itu
sendiri apakah baru ditemukan (diagnosa baru) atau kanker tersebut
timbul kembali setelah dilakukan terapi sebelumnya.
Pilihan
terapi juga didasarkan pada dimana kanker tersebut ditemukan atau
bagaimana kanker itu terlihat. Kanker tersebut mungkin dapat terlihat
sebagai berikut :
· Kanker
di nodus limpatikus servikal: kanker berukuran kecil, berbentuk seperti
kacang yang menyebabkan adanya perlawanan sel-sel pertahanan tubuh
(nodus limpatikus) didaerah leher.
· Poorly differentiated carcinoma : sel kanker terlihat sangat berbeda dari sel yang normal.
· Metastase
melanoma: kanker sel yang memberi warna kulit (melanosit) yang menyebar
ke nodus limphatik pada hanya satu bagian tubuh.
· Metastase ke daerah axilla: kanker menyebar hanya pada nodus limphatik didaerah ketiak.
· Metastasis ke daerah inguinal: kanker menyebar ke nodus limphatik didaerah selangkangan.
· Kanker menyebar ke beberapa daerah berbeda dalam tubuh.
Tabel dibawah ini menggambarkan terapi yang direkomendasiakan pada penderita yang spesifik dengan CUP.
Tabel 10. Terapi yang direkomendasi pada CUP
|
HISTOLOGIS
|
KLINIK
|
TERAPI
|
|
· Adenokarsinoma
· Adenokarsinoma
· Adenokarsinoma
· Adenokarsinoma, poorly differentiated carcinoma
· Squamous
· Squamous
· Poorly differentiated carcinoma
· Poorly differentiated carcinoma
· Neuroendocrine carcinoma, poorly differentiated
· Neuroendocrine carcinoma, weel differentiated
|
Wanita, isolated axillary adenopathy
Wanita, karsinoma peritoneal.
Kadang terjadi pada pria
Pria, PSA dan/atau metastase tulang
Lesi metastase tunggal
Adenopathy servikal
Adenopathy inguinal
Pria muda dengan tumor midline dengan peningkatan hCG, AFP
Beragam bentuk klinik
Beragam bentuk klinik
Metastase hepar
|
Sebagai kanker payudara stage II
Sebagai kanker ovarium stage III
Sebagai kanker prostat
Terapi lokal (reseksi dan/atau radiasi) dengan atau tanpa kemoterapi
Sebagai kanker kepala/leher
Terapi lokal (diseksi dengan atau tanpa radiasi) dengan atau tanpa kemoterapi.
Sebagai tumor ekstragonad germ cell
Kemoterapi dengan paclitaxel/platinum/etoposide
Terapi dengan platinum/ etoposide atau paclitexel/platinum/etoposide
Terapi sebagai metastase tumor karsinoid.
|
1. WELL-DIFFERENTIATED atau MEDERATE DIFFERENTIATED ADENOCARCINOMA
Gambaran Klinis
· Tumor ini sering terjadi pada penderita usia tua.
· Tumor bermetastase pada banyak tempat di tubuh.
· Status penyakit yang buruk saat dilakukan diagnosa.
· Lokasi primer yang paling sering adalah pada paru-paru dan pankreas.
· Prognosis buruk
· Lokasi primer jarang ditemukan (<15%>
Pemeriksaan
tambahan perlu dilakukan termasuk kadar serum PSA (prostate-spesifik
antigen) dan/atau IPS untuk pria dan untuk wanita dilakukan pemeriksaan
mammografi, serum CA 15-3, serum CA 125, dan reseptor estrogen/reseptor
progesteron. CT scan di daerah abdomen dapat mengidentifikasi lokasi
primer sampai 30% kasus. Pada penderita dengan CUP dengan metastase
adenokarsinoma ke kelenjar getah bening daerah axilla dan pemeriksaan
mammogram negatif, pemeriksaan payudara dengan MRI dapat memungkinkan
ditemukannya kanker payudara pada 9 (75%) dari 12 penderita pada suatu
penelitian dan pada penelitian lainnya didapatkan hasil 19 (86%) dari 22
penderita.
Terapi
Kebanyakan kasus (90%) dari well differentiated atau moderate differentiated adenokarsinoma memberikan hasil lambat dengan terapi kemoterapi. Penanganan dengan kemoterapi dapat dilihat pada tabel berikut:
|
OBAT
|
TERAPI
|
SIKLUS
|
|
EP Cisplatin
Etoposide
FAM Fluorouracil
Doxorubicin mitomycin
Paclitaxel Carboplatin Etoposide
|
60-100 mg/m2 iv pada hari 1, 80-100 mg/m2 iv pada hari 1-3
600 mg/m2 iv hari 1, 8, 29, 36, 30 mg/m2 iv hari 1, 29 10 mg/m2 iv hari 1
200
mg/m2 iv lebih 1 hari, hari 1 diikuti dengan dosis berdasarkan rumus
AUC 6 iv, setelah paclitaxel 50 mg PO qd, alternatif dengan 100 mg PO
qd, hari 1 – 10
|
21 hari
8 minggu
21 hari
|
KARSINOMA PERITONEAL PADA WANITA
- Biasanya kanker ovarium
- Kadang diasosiasikan dengan kanker saluran gastrointestinal atau kanker payudara.
- Kadar serum CA 125 sering meningkat.
Terapi :
- Terapi sebagai kanker ovarium stage III (laparotomi dengan operasi sitoreduksi, diikuti dengan kemoterapi kombinasi taxane atau platinum)
WANITA DENGAN METASTASE NODUS LIMPHATIKUS AXILLA
Karakteristik :
- Dianggap adanya kanker payudara
- Reseptor estrogen/progesteron harus diperiksa.
- 55% sampai 75% kasus ini berasal dari kanker payudara sebagai lokasi primernya.
Terapi:
- Metastase nodus axilla diterapi dengan terapi yang sama seperti terapi kanker payudara stage II
- Direkomendasikan dilakukan modifikasi masektomi radikal.
- Sebagai alternatif, terapi radiasi sinar-X di daerah payudara dapat dilakukan setelah pengangkatan nodus axilla.
- Juga dianjurkan kemoterapi sistemik adjuvan.
PRIA DENGAN ANTIGEN SPESIFIK PROSTAT YANG MENINGKAT ATAU METASTASE OSTEOBLASTIK TULANG
- Jika hasil kadar serum PSA atau pewanaan tumor positif, dapat diterapi hormonal seperti pada metastase kanker prostat.
- Jika ada metastase osteoblastik, terapi hormonal dapat dilakukan.
PENDERITA DENGAN SATU LOKASI METASTASE
- Dilakukan terapi dengan operasi ekscisi tumor dan/atau terapi radiasi sinar-X
2. POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA / ADENOCARCINOMA
Terjadi
pada 30% penderita (Poorly Differentiated Carcinoma terdapat pada 2/3
dari CUP dan Poorly Differentiated Adenocarcinoma sebanyak 1/3-nya).
Penderita
memberikan respon buruk terhadap terapi dengan kemoterapi flourouracil
dan daya bertahan hidupnya pendek. Beberapa penderita keganasan
memberikan respon yang sangat baik terhadap terapi kombinasi kemoterapi
platinum.
Gambaran Klinik
- Usia pertengahan muda (sekitar 40 tahun)
- Gejala progresifitas penyakit yang sangat cepat
- Adanya bukti pertumbuhan tumor yang cepat
- Lokasi yang paling sering terkena (50% kasus) : Kelenjar getah bening, mediastinum, dan retroperitoneum.
Evaluasi Patologis
- IPS berguna dalam evaluasi patologis dari PDA dan PDC
- Pemeriksaan denga mikroskop elektron dapat digunakan jika tumor tidak dapat diidentifikasi dengan IPS.
- Pemeriksaan genetik juga mungkin dapat berguna, seperti pada diagnostik germ cell tumor.
Pemeriksaan Tambahan
- CT scan daerah thorax dan abdomen
- Serum β-Human Chorionic Gonadotropin (β-HCG)
- Serum Alpha fetoprotein (AFP)
Terapi
- Extragonadal germ cell cancer syndrom
- Sering ditemukan pada pria muda
- Biasanya tumor mediastinum atau retroperitoneum
- Gejalanya ditandai dengan meningkatnya kadar serum β-HCG, AFP atau keduanya.
- Dalam mendiagnosa dapat digunakan analisa genetik (contoh: kelainan pada kromosom 12)
- Gejala ini dapat diterapi seperti pada tumor germ cell
- Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma
· Ditandai dengan banyaknya tempat metastase
· Responsif dengan terapi kemoterapi cisplatin
POORLY DIFFERENTIATED MALIGNANT NEOPLASM
- Ditemukan pada 5% dari seluruh kasus CUP
- Penelitian patologi khusus menemukan 35% - 65% keganasan ini dapat menjadi lymphoma. Kurang dari 15% diantaranya melanoma dan sarkoma.
SQUAMOUS CELL CARCINOMA
Nodus limfatikus atas
- Penanganannya seperti saat menangani kanker kepala dan leher.
- Daya bertahan hidupnya yang cukup baik (30% - 70%) dilaporkan setelah dilakukan dengan terapi lokal.
Nodus servikal bawah atau Supraklavikular
- Secara histologi dapat sebagai squamous cell carcinoma, adenokarsinoma, atau poorly differentiated
- Prognosis buruk (khususnya pada adenokarsinoma) karena seringnya lokasi primernya pada paru-paru dan saluran gastrointestinal.
- Jika tidak ditemukan lokasi lain, pada beberapa penderita (10% - 15%) dapat bertahan hidup lebih lama dengan terapi lokal pembedahan dan/atau radiasi dengan sinar-X.
Nodus limfatikus inguinal
- Pada kebanyakan penderita lokasi primer yang paling sering ditemukan pada daerah genita atau anorektal
- Terapi kuratif dapat dilakukan pada beberapa penderita
- Jika tidak ditemukan lokasi primer, operasi nodus (dengan atau tanpa radiasi sinar-x dapat memberikan hasil yang baik.
KESIMPULAN
- Penderita yang setelah dilakukan pemeriksaan klinik lengkap, tumor primer tidak dapat ditemukan, dapat dikatakan menderita kanker yang tidak diketahui asalnya.
- Pola bagaimana CUP ini bisa menyebar dapat memberikan informasi yang membantu dalam menentukan dimana awal mulanya tumor itu berasal.
- Hal penting dalam usaha untuk menentukan dimana kanker itu berawal adalah dengan melihat bagaimana bentuk selnya dengan bantuan mikroskop (Histologi).
- Kebanyakan prognosisnya buruk, dengan rata-rata bertahan hidup 5 – 6 bulan.
- Perlu diingat, ditemukannya kanker primer sangat berpengaruh pada waktu bertahan hidup penderita atau kualitas hidupnya jika kanker tersebut di tangani secara efektif. Oleh karenanya pemeriksaan invasif dan mahal harus digunakan secara pintar dan tepat.
DAFTAR PUSTAKA
- John D. Hainsworth, F. Anthony Greco. Cancer of Unknown Primary Origin. Cecil Textbook of Medicine. 22nd Edition. Volume 1.Chapter 210. Saunders. 2004. Page: 1253-1256.
- Richard M Stone. Metastatic Cancer Of Unknown Primary Site.Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. Volume 1.McGraw-Hill.2005. Page 562-565.
- Hung T. Khong. Carcinoma of Unknown Primary. Bethesda Handbook of Clinical Oncology. 2nd Edition.Lippincott Williams & Wilkins.2005. Page: 424-431.
- Nasir Shahab, MD. Metastatic Cancer, Unknown Primary Site. In http://www.emedicine.com/MED/topic1463.htm#target1.
- Carcinoma of Unknown Primary. In http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062729.html
- Carcinoma of Unknown Primary. In http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062936.html
Komentar :
Posting Komentar